Диссертация (1154919), страница 13
Текст из файла (страница 13)
Статистически значимой разницы в снижении веса и регрессе отечногосиндрома выявлено не было.Также, в первой группе отмечается меньшая необходимость увеличения дозыпетлевого диуретика, в 60% отмечалось снижение дозы петлевого диуретика. Всвою очередь дозы спиронолактона в 1 группе у большинства пациентовкоррекция дозы не требовалась, а у трети она была снижена, в то время как во 2группе дозы спиронолактона у большинства пациентов (81%) повышалась.73Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕВнастоящеевремяфиброгенезууделяетсяпристальноевниманиеисследователей, т.к.
степень тяжести фиброза является независимым предикторомтяжести течения заболевания печени. В фокусе оказываются молекулярные путиразвития фиброза в ткани печени и методы влияния на них.Коллаген IV типа в фиброгенезе рассматривается как маркер образованиябазальной мембраны и капилляризации синусоидов. Также есть сообщения оповышеннойконцентрациивкровиколлагенаIVтипаприАБП,гепатоцеллюлярной карциноме [145], а также у пациентов с диссеминированнымраком желудка [157]. Таким образом, этот показатель не является специфичнымдля фиброгенеза при АБП, но указывает на высокую интенсивность процесса.На содержание в крови гиалуроновой кислоты (ГК) влияют различныефакторы: трансформация звездчатых клеток в миофибробласты, которыевыделяют компоненты межклеточного матрикса (включая ГК), состояниеэндотелиясосудовпечени,давлениекровивворотнойвене,степенькапилляризации синусоидов и др.
По данным исследования Huang Z. и соавт.,включившее более 200 пациентов с хроническим гепатитом В, среди показателейфункции печени и лабораторных маркеров фиброза (21 показатель) самая высокаякорреляция со степенью фиброза печени была у ГК [146].
В исследовании Leroy V.и соавт., у пациентов с АБП содержание ГК в сыворотке крови коррелировала состепенями фиброза печени [165].В исследовании Li J. и соавт., содержание в крови тканевого ингибитораметаллопротеиназы-1 (TIMP-1) выше у пациентов с фиброзом и циррозом печенипо сравнению с группой, у которых АБП ограничилась стеатозом [166].В нашем исследовании показатели фиброза демонстрировали разной степеникорреляции с прогрессированием фиброза. Наиболее сильная связь у коллагена IVтипа и ММП-2; средней силы связь наблюдалась у ГК, ТИМП-2 и YKL-40; слабойсилы связь наблюдалась у ТИМП-1.
По данным многофакторного линейного74регрессионногоанализасредипрямыхмаркеровфиброзанезависимуюассоциацию с эластичностью печени показали содержание ГК и содержаниеMMP-2.На клеточном уровне воздействие больших доз алкоголя вызываетактивацию купферовских клеток. Активированные купферовские клетки, в своюочередь, выделяют множество различных медиаторов. Часть из них являетсяпровоспалительными (ФНОα, ИЛ-1, ИЛ-8). Другие, в свою очередь, подавляютвоспаление и стимулируют фиброгенез (ТФР-β1) [172].
Изменения цитокиновмогут играть ключевое значение в понимании патогенеза алкогольной болезни.Большая часть исследований была сосредоточена на изучении спектрацитокинового профиля при алкогольной болезни печени. В нашей работе мыоценивали концентрацию про- и противовоспалительных цитокинов у пациентов,злоупотребляющих алкоголем, с разной степенью фиброза печени. ИЛ-6оказывает неоднозначное влияние на течение АБП.
ИЛ-6 является одним изосновных медиаторов острофазного воспалительного ответа и способствуетдифференциации Th17-лимфоцитов человека и секреции ими ИЛ-17 [154]. Этослужит одним из факторов развития алкогольного гепатита. С другой стороныесть данные о гепатопротекторном эффекте ИЛ-6 [196].В одном из первых исследований было выявлено, что средние концентрацииИЛ-6 были повышены у пациентов с алкогольной болезнью печени (цирроз игепатит) по сравнению с контролем (здоровые лица) и с группой пациентовзлоупотребляющихалкоголембезпатологиипечени.СодержаниеИЛ-6коррелировало с параметрами биохимической активности и показателямибелково-синтетической функции [89]. В одном из более поздних исследованийбыло выявлено статистически значимое увеличение ИЛ-6 в сыворотки крови упациентов страдающих алкоголизмом по сравнению с не пьющими лицами [228].Наше исследование так же продемонстрировало схожие результаты.
Уровень ИЛ-6был выше при злоупотреблении алкоголем по сравнению со здоровымидобровольцами, концентрация ИЛ-6 была максимальной в группе ЦП идостоверно отличалась от группы пациентов без ЦП.75Вероятно, активность сывороточных интрелейкинов при незначительнойстепени фиброза обусловлено высокой воспалительной активностью в печени поддействие токсических доз этанола и его метаболитов и бессимптомными атакамиострого алкогольного гепатита. При декомпенсации цирроза печени высокийуровень интерлейкинов можно объяснить увеличением проницаемости кишечнойстенки для эндотоксинов [199].Цитокину ИЛ-8 приписывают важную роль в мобилизации нейтрофилов изкостного мозга и в последующей инфильтрации ими ткани в ответ наповреждение клеток. Активатор нейтрофилов ИЛ-8 наиболее изучен при остромалкогольном гепатите.
ИЛ-8 тесно коррелирует со смертностью и тяжестьюострого алкогольного гепатита [147]. Выработку IL-8 стимулируют TNFα илигандыToll-подобногорецептора.Сообщалось,чтоконцентрацияIL-8возрастает значительно при алкогольном гепатите и умеренно стабильном теченииЦП [147,154]. В нашем исследовании у лиц, злоупотребляющих алкоголем, внезависимости от наличия ЦП, уровень ИЛ-8 был достоверно выше по сравнениюсо здоровыми лицами.Цитокин ИЛ-12 является одним из ключевых регуляторов иммунных реакцийпри воспалительном ответе.
Биологически активный ИЛ-12 (ИЛ-12 /р70) –гетеродимер, состоящий из двух субъединиц: р35 и р40. Субъединица р35постоянно экспрессируется многими клетками, а синтез р40 стимулируется вмоноцитах и макрофагах под действием инфекционных агентов и продуктовбактерий.
Данные о связи ИЛ-12 и алкогольной болезни достаточно немногочисленны. Уровень ИЛ-12 изучался у пациентов [216] с различнымистадиями алкогольной болезни (алкогольным стеатоз, алкогольный гепатит,алкогольный ЦП) в сравнении с незлоупотребляющими алкоголем. Cреднийуровень ИЛ-12 был выше, чем в контрольной группе.При исследовании содержания ИЛ-12 у пациентов, злоупотребляющихалкоголем с разной степенью фиброзе печени, мы не обнаружили значимыхзависимостей.76Внашемисследованиисодержаниевкровиактивнойформывоспалительного цитокина ИЛ-12/р70 незначительно увеличивалось в группахпродвинутого ФП (III и IV группы), а при злоупотреблении алкоголем и слабойвыраженностифиброза печениКонцентрациясубъединицыбыласопостовима сИЛ-12/р40повышенагруппойвоконтроля.всехгруппахзлоупотребляющих алкоголем лиц, однако средние величины ИЛ-12/р40 междугруппами достоверно не различались.Цитокин ТФР-β1, выделяемый макрофагами, способствует фиброзу за счетнепосредственнойпревращенияихстимуляцииврезидентныхмезенхимальныхколлаген-синтезирующиеклетокмиофибробластыи[223].Трансформирующий фактор роста β1 является ключевым профиброгеннымцитокином.
Его концентрации были достоверно ниже только при ЦП посравнению с I группой (F0) и имели обратную ассоциацию с эластичностьюпечени. По-видимому, с учетом принципа обратной связи, чем более выраженфиброз печени, тем меньше продуцируется ТФР-β1.В нашем исследовании выявлены ассоциации содержания ИЛ-6, ИЛ-8 и ТФРβ1 с выраженностью фиброза печени, что свидетельствует о причастности этихцитокинов к повреждению гепатоцитов и фиброгенезу в ткани печени.Таким образом, при злоупотреблении алкоголем и АБП отмечаетсяповышениеуровняИЛ-6,ИЛ-8иТФР-β1.Наибольшаяинтенсивностьвоспалительного процесса проявляется у пациентов с тяжелыми клиническимипроявлениями поражения печени (IV группа).
Прогрессирование алкогольногофиброза печени характеризуется изменениями интерлейкинового статуса, приэтом эластичность печени коррелирует с концентрациями провоспалительных ипрофиброгенных цитокинов. ИЛ-12, по-видимому, имеет наименьшее значение вразвитии АБП и алкогольного фиброза. Изменение спектра цитокинов при АБПтребует дальнейшего изучения.Эндотелиальной дисфункцией принято считать дисбаланс в образованиимедиаторов, которые регулируют тонус сосудов, агрегацию тромбоцитов, реакции77коагуляции белков плазмы крови и фибринолиз.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
