Диссертация (1154919), страница 14
Текст из файла (страница 14)
У обследованных пациентоввыявляются признаки лабораторные признаки повреждения эндотелия.В эксперименте показано, что эндотелиальный сосудистый фактор роста-А(VEGF-A) играет важную роль в развитии ЦП на фоне воспалительного процесса.VEGF-A, выделяемый клетками воспаления, повышает проницаемость стенкимикрососудов и способствует выходу белков плазмы и иммунных клеток вперисинусоидальное пространство [149]. Видно, что при злоупотребленииалкоголем содержание в крови VEGF-A по сравнению с группой контроляувеличивается. Зависимости от степени фиброза среди включенных пациентов всодержании VEGF-A не наблюдалось, а у пациентов с наиболее тяжелымпоражением (IV группа) наблюдалось его достоверное снижение (по сравнению сгруппой I).Моноцитарный хемоатрактантный белок-1 (MCP-1) принадлежит семействуСС-хемокинов (β-хемокинов) и оказывает хемотаксическое и активирующеедействие на моноциты/макрофаги.
MCP-1 регулирует экспрессию адгезивныхмолекул и выделение воспалительных цитокинов – TNFα, ИЛ-1β и ИЛ-6.Выраженность некровоспалительных изменений коррелирует с уровнем MCP-1. Упациентов с вирусным поражением (ВГС) у пациентов с хроническим гепатитомсодержание МСР-1повышается, а при ЦП – снижается, что отражает активностьвоспаления в печени [75].
Роль MCP-1 в патогенезе алкогольной болезни печениследует из данных о повышении его концентрации в крови пациентов салкогольным гепатитом [126], в отличие от других СС-хемокинов (MIP-1α и MIP1β), содержание которых не изменялось.В нашем исследовании содержание МCP-1 было достоверно повышено упациентов, злоупотребляющих алкоголем, по сравнению с группой контроля и упациентов в IV группе достоверно выше по сравнению с пациентами без фиброза.В здоровой печени молекула s-ICAM-1 слабо проявляется на поверхностиэндотелия синусоидов.
Такой характер экспрессии s-ICAM-1 сохраняется приалкогольном стеатозе без выраженного воспаления [127]. Развитие алкогольногоцирроза вызывает повышенную экспрессию s-VCAM-1 и s-ICAM-1 на клетках78эндотелия сосудов печени. При этом в сыворотке крови увеличиваетсяконцентрация s-ICAM-1, s-VCAM-1 и E-селектина у пациентов с алкогольнымциррозом по сравнению со здоровыми лицами [81].Растворимые формы сосудистых адгезивных молекул s-VCAM-1 и s-ICAM-1считают надежными маркерами повреждения эндотелия. Концентрация в крови sVCAM-1 у пациентов, злоупотребляющих алкоголем без фиброза и сминимальным фиброзом (I, II группы) достоверно выше, чем в группе контроля.
Ав группе с выраженными изменениями печени (III, IV группы) достоверно выше,чем в I,II группах.Содержание s-ICAM-1 не отличалось от нормы у пациентов без фиброза илипри низкой степени его выраженности, но достоверно увеличивалось в группах свыраженными изменениями печени (III, IV).ЭД вносит свой вклад в патогенез различной этиологии, в т.ч. и заболеванийпечени. Повышение эндотелина-1 ухудшает кровообращение в печени, активируетзвездчатые клетки печени. Последние, в свою очередь вырабатывает эндотелин,что запускает патогенетический круг при заболевании печени [223].
Ранее былопоказано последовательное возрастание концентрации эндотелина в плазме кровиу пациентов с ЦП разной этиологии по мере увеличения степени фиброза [113]. Внашем исследовании содержание в крови эндотелина возрастала в III и IV группахпациентов (с тяжелым поражением печени). В группах злоупотребляющихалкоголем без фиброза повышения содержания эндотелина не наблюдалось.Усиленная секреция вазоконстриктора эндотелина поврежденными клеткамиэндотелия при алкогольном повреждении печени может быть важным факторомпрогрессирования цирроза, так как способствует нарастанию портальнойгипертензии.В нашем исследовании у лиц, злоупотребляющих алкоголем без фиброза и вгруппе с начальными признаками фиброза было выявлено достоверноеповышение (по сравнению с контрольной группой) таких маркеров ЭД, как VEGFA, MCP-1 и s-VCAM-1. В группе продвинутого фиброза достоверное повышениеs-VCAM-1 и s-ICAM-1 в III и IV группах по сравнению с пациентами без фиброза.79Также в последних были выявлены положительные корреляционные связи междуэластичностью печени (кПа) и их содержанием (соответственно, r=0,59 и r=0,55,p<0,05).
Содержание эндотелина достоверно возрастала только в группахпродвинутого фиброза.Таким образом, в патогенезе алкогольного фиброза и ЦП существенноезначение имеют активация клеток эндотелия сосудов печени и клеток воспаления,приводящее к усиленной выработке воспалительных медиаторов. Они, в своюочередь, привлекают в очаг альтерации печени следующую волну клетоквоспаления, запуская порочный круг патогенеза. Повреждение и дисфункцияэндотелия сосудов печени приводит к повышенной выработке ростовых факторови вазоконстрикторов, стимулируя фиброгенез и вызывая дальнейшее нарушениекровотока через печень.Полученныезлоупотребляющихрезультатысвидетельствуюталкоголем,показателиотом,«рутинного»чтоуанализалиц,крови(содержание тромбоцитов и ХЭ), прямые маркеры фиброза (гиалуроновая кислотаи ММР-2), маркеры воспаления (ИЛ-6, ИЛ-8, ТФР-β1) и маркеры ЭД (s-ICAM-1,МСР-1) достоверно взаимосвязаны с прогрессированием поражения печени.Для лечения отечно-асцитического синдрома у больных декомпенсациейЦПранееизучалсяторасемиднемедленноговысвобождения.Врядеисследований было продемонстрировано, что фармакокинетика торасемидазамедленного высвобождения (SR), в частности биодоступность, сопоставима сторасемидом немедленного высвобождения [91].
При ЦП отмечено увеличениебиодоступности (в 2,5 раза) и длительности периода полувыведения торасемида(до 4,8 ч) [101]. При лечении отечно-асцитического синдрома у больных ЦПвозможно использовать торасемид как в качестве монотерапии, так и в сочетаниис верошпироном [158]. Тем не менее, увеличение кумуляции при длительномиспользовании препарата не ожидается, так как у таких больных за сутки с мочойвыводилось около 80% дозы препарата (в неизмененном виде и в видеметаболитов), т.е. коррекции дозы при ЦП не требуется [30].80При ЦП терапия торасемидом показана как для лечения, так и дляпрофилактикиотечно-асцитическогосиндрома.Торасемидневызываетгипокалиемии даже при длительном приеме [24]. В нашем исследовании в обеихгруппах не наблюдалось снижения калия сыворотки крови до цифр, требующихкоррекции доз мочегонных препаратов и/или восполнения дефицита путемприема калийсодержащих препаратов.Для оценки эффективности мочегонной терапии у пациентов с ЦП и асцитомбыл проведен ряд сравнительных исследований торасемида и фуросемида.
Врандомизированном исследовании у 28 пациентов с асцитом, получавшихспиронолактон (200 мг/сут.), были сопоставлены результаты 6-недельной терапииторасемидом (20 мг/сут.) и фуросемидом (50 мг/сут.). Оба препарата оказывалисопоставимое влияние на массу тела, диурез и экскрецию мочевой кислоты,натрия и хлоридов, однако в группе торасемида экскреция калия, кальция,неорганических фосфатов и магния была ниже [125].Вдвойном слепомперекрестном исследованиибылисопоставленырезультаты приема фуросемида (80 мг) и торасемида (20 мг) внутрь у 14 больных.Торасемид превосходил фуросемид по диуретической и натрийуретическойактивности. У 5 пациентов наблюдался слабый ответ на прием фуросемида, приэтом торасемид вызвал значительное увеличение натрийуреза и диуреза [137].Положительное влияние торасемида на диурез и салурез было показано висследовании с участием 124 больных с циррозом: 61 человек получалиторасемид и 63 человека фуросемид.
Дозы подбирались индивидуально с учетомградации асцита и ответа на мочегонную терапию. В группе торасемидадостоверно увеличивалась суточная экскреция натрия с мочой по сравнению сфуросемидом (р<0,05) [158]. В нашем исследовании торасемид SR вызывал болеевыраженное увеличение диуреза, чем фуросемид, хотя в целом результатылечения в 2 группах оказались сопоставимыми.В группе из 46 больных ЦП, осложнившимся асцитом (рандомизированноеисследование), проводили лечение торасемидом 20 мг/сут.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
