Диссертация (1154919), страница 12
Текст из файла (страница 12)
Показана прямая ассоциация63этих показателей с обладающей антифибротической активностью ММП-2. Средицитокинов обращает на себя внимание средней силы прямая связь ИЛ-6 и среднейсилы обратная ТФР-β1 с маркерами фиброза. Среди маркеров ЭД, наиболеевыраженные связи с маркерами фиброза наблюдались в содержании s-VCAM-1 иs-ICAM-1.Таблица 3.6Коэффициенты корреляции (r , p≤0,05) маркеров фиброза ибиохимических показателейтромбоцитыАСТГГТПобщ. билирпрям. билирЩФХЭальбуминПИМНОколлагенIV типа-0,370,540,660,770,77-0,54-0,570,69ГКТИМП-1ТИМП-2YKL-40MMP-2-0,400,520,490,520,650,64-0,62-0,60-0,610,740,520,360,350,41-0,310,360,570,490,650,66-0,650,390,440,310,400,40--0,460,340,490,590,59-0,470,66Таблица 3.7Коэффициенты корреляции (r , p≤0,05) маркеров фиброза между собойколлаген IVтипаГКТИМП-1ТИМП-2YKL-40MMP-2коллагенIV типа-ГКТИМП-1ТИМП-2YKL-40MMP-20,760,640,740,670,800,760,640,740,670,800,390,730,580,740,390,350,520,370,730,350,570,810,580,520,570,510,740,370,810,51-Таблица 3.8Коэффициенты корреляции (r , p≤0,05) маркеров фиброза с цитокинамиИЛ-6ИЛ -8ИЛ -12/р70ИЛ -12/р40ТФР-β1коллагенIV типа0,670,29-0,32ГКТИМП-1ТИМП-2YKL-40MMP-20,520,280,290,28-0,560,640,43-0,330,320,24-0,520,610,32-0,520,23-0,5464Таблица 3.9Коэффициенты корреляции (r , p≤0,05) маркеров фиброза и маркерамиэндотелиальной дисфункцииVEGF-AMCP-1s-VCAM-1s-ICAM-1эндотелинколлагенIV типа0,420,530,740,19ГКТИМП-1ТИМП-2YKL-40MMP-2-0,340,230,640,620,250,280,470,360,55--0,330,590,59-0,400,530,62--0,330,590,58-3.1.7.
Изучение предикторов фиброза/цирроза печениПо данным многофакторного регрессионного анализа среди исследованныхбиомаркеров наибольшую ассоциацию со степенью фиброза печени проявилиследующие показатели: прямые маркеры фиброза – гиалуроновая кислота (ГК) иMMP-2; цитокины – ИЛ-6, ИЛ-8, ТФР-β1; маркеры ЭД – s-VCAM-1, s-ICAM-1.Представлялось целесообразным определение пороговых значений для в/умаркеров в определении отсутствия фиброза (F0), и в определении наличияпродвинутого фиброза (>F3), как наиболее важных состояний.
ПороговыезначенияустанавливалисьсиспользованиемROC-анализапонаиболееоптимальному значению чувствительности и специфичности.3.1.7.1. Предикторы наличия алкогольного фиброза печени (F>0).При проведении ROC-анализа получены следующие данные (рисунок 6,таблица 3.10): уровень ГК>22,6 нг/мл предсказывает наличие фиброза счувствительностью 81,8%, специфичностью 55% , ММР-2> 200,0 нг/млпредсказывает наличие фиброза с чувствительностью 77,3%, специфичностью55%,уровеньИЛ-6>0,2чувствительностью52,3%,пк/млпредсказываетспецифичностью95%,наличиефиброзаs-VCAM>920снг/млпредсказывает наличие фиброза с чувствительностью 77,3%, специфичностью54,5%, s-ICAM>325 нг/мл предсказывает наличие фиброза с чувствительностью81,8%, специфичностью 54,5%.65Рисунок 6.
Содержание гиалуроновой кислоты (ГК) и MMP-2, ИЛ-6, ИЛ-8,ТФРβ1, sVCAM-1, sICAM-1 как предикторов наличия фиброза печени.Таблица 3.10Пороговые значения наличия фиброза печени (F>0)ГКММР-2ИЛ6ИЛ-8ТФРs-VCAM sICAMПороговое>22,6 нг/мл >200,0значение>0,2>3,6<35>920>325нг/млпк/млпк/млнг/млнг/млнг/млAUC0,7670,7860,7000,6460,3000,7900,74295% ДИ0,641-0,8920,669-0,535-0,481-0,113-0,674-0,598-0,9030,8660,8100,4860,9060,886чувствительность81,8%77,3%52,3%75%50%77,3%81,8%специфичность55%55%95%46,5%56%54,5%54,5%66Логистическийрегрессионныйанализпоказал,чтоповышениеметаллопротеиназы-2 (ММП-2)>200,0 нг/мл увеличивает шанс наличия фиброза[ОШ 38,5 (95% ДИ 2,3-300,2), p=0,011], а также повышение ИЛ-8>3,6 пк/млувеличивает шанс наличия фиброза [ОШ 10,8 (95% ДИ 0,87-134,3), p=0,044].3.1.7.2.
Предикторы наличия продвинутого алкогольного фиброзапечени (F≥3)При проведении ROC-анализа получены следующие данные (рисунок 7,таблица 3.11): Уровень ГК>24,5 нг/мл предсказывает наличие продвинутогофиброза печени с чувствительностью 80%, специфичностью 50%, ММР-2>220нг/мл предсказывает наличие продвинутого фиброза печени с чувствительностью88,6%, специфичностью 50%, уровень ИЛ-6>0,2 пк/мл предсказывает наличиепродвинутого фиброза печени с чувствительностью 60%, специфичностью 85%, sVCAM>920 нг/мл предсказывает наличие продвинутого фиброза печени счувствительностью91,4%,специфичностью65%,нг/млs-ICAM>340предсказывает наличие продвинутого фиброза печени с чувствительностью 88,6%,специфичностью 60%Таблица 3.11Пороговые значения наличия продвинутого фиброза печени (F≥3)ГКММР-2ИЛ6ИЛ-8ТФР-sVCAM-sICAM-11Пороговое>24,5>220>0,2>11,8<32,5>920>340значениенг/млнг/млпк/млпк/млнг/млнг/млнг/млAUC0,8010,8740,7200,5660,2450,8890,81195% ДИ0,684-0,780-0,579-0,412-0,110-0,800-0,696-0,9170,9670,8610,7210,3800,9780,926чувствительность80%88,6%60%51,4%55%91,4%88,6%специфичность50%50%85%50%80%65%60%67Рисунок 7.
Содержание гиалуроновой кислоты (ГК) и MMP-2, ИЛ-6, ИЛ-8,ТФРβ1, s-VCAM-1, s-ICAM-1 как предикторов наличия продвинутогофиброза/цирроза печени.Логистическийметаллопротеиназы-2регрессионный(ММП-2)>220,0анализнг/млпоказал,увеличиваетчтоповышениешансналичияпродвинутого фиброза [ОШ 15,0 (95% ДИ 1,7-130,7), p=0,014], а такжеповышение sVCAM-1>920 нг/мл увеличивает шанс наличия продвинутогофиброза [ОШ 9,4 (95% ДИ 0,91-96,4), p=0,048].3.2. Результаты краткосрочного клинического исследования мочегонногопрепарата торасемида замедленного высвобождения у пациентов с отечноасцитическим синдромом на фоне цирроза печениОценены результаты обследования 42 пациентов с алкогольным ЦП,осложненнымотечно-асцитическимсиндромом,госпитализированныев68терапевтическое отделение стационара.
Характеристика пациентов, включенных висследование, а также данные лабораторного исследования и принимаемаятерапия представлены в таблицах 3.12, 3.13.Таблица 3.12Сравнительная клинико-демографическая характеристика пациентов сциррозом печени (n=42)ПоказательТорасемид SRФуросемид (n=22)p(n=20)Возраст, лет58±1057,3±12,60,84Мужчины, n (%)10 (50)12 (55)0,7718,4±2,221,2±3,80,286/14 (30/70)6/16 (28/72)0,912,8±2,613,2±2,70,2919/121/10,688 (40)10 (45)0,72Вес, кг77,0±4,077,6±11,00,83Асцит*, n (%):20 (100)22 (100)1,0Длит.
госпитализации, дниКласс В/С (по Чайлд-Пью), n (%)Средний балл по Чайлд-ПьюПо этиологии: алкоголь/смешанные(алк.+вирусные гепатиты)Прием мочегонных ранее, n (%)степень 26 (27)степень 320 (100)16 (73)0,12отеки нижних конечностей**, n (%)20 (100)22(100)1,0гепатомегалия, n (%)20 (100)22 (100)1,0энцефалопатия, n (%)20 (100)22 (100)1,0желтуха, n (%)20 (100)22 (100)1,0САД, мм рт. ст.110±8112±60,42ДАД, мм рт. ст.70±1076±80,5569Таблица 3.13Лабораторные показатели и получаемая терапия в двух группахпациентов с циррозом печени (n=42)ПоказательТорасемид SR (n=20)Фуросемид (n=22)pПоказатели общего анализа кровиЛейкоциты, *109/л4,5±1,24,0±2,10,9Гемоглобин, г/л120±15110±240,74Тромбоциты, *109/л112±24170±350,35Биохимические показателиБилирубин, общий, ммоль/л110±46100±300,82Калий, мкмоль/л3,9±0,34,0±0,50,48Натрий, мкмоль/л135,0±3,0139±3,70,1АСТ, Ед/л46±1554±100,78АЛТ, Ед/л24±826±100,84120±15124±120,26106±23,894,8±29,70,2146±3,550±5,20,75Альбумин, г/л26,9±3,726,7±8,40,86Холинэстераза, Ед/л3,9±0,94,0±1,10,8Протромбиновый индекс, %46±1852±120,38117±9096±350,21Щелочная фосфатаза, Ед/лКреатинин, ммоль/лО.
белок, г/лЭкскрециянатриясмочой,ммоль/cутПолучаемая терапияПереливание альбумина 20%15/2017/220,70Переливание8/2010/220,78Лактулоза, n (%)20 (100%)22 (100%)1,0Анаприлин, n (%)20 (100%)22 (100%)1,05 (25%)8 (36%)свежезамороженнойплазмыЦипрофлоксацин, n (%)У 71% пациентов тяжесть декомпенсации классифицировалась как класс С поChild-Turcotte-Pugh, и не было ни одного пациента с ЦП класса А.
До лечения70средний балл в группе торасемида SR составил 12,8±2,6 балла, в группефуросемида - 13,2±2,7 балла. Статистически достоверной разницы междугруппами выявлено не было (рисунок 8). У 14,2% пациентов диагноз ЦП былустановлен впервые. Все пациенты имели отечно-асцитический синдром, у 86%асцит имел 3 степень выраженности. 43% пациентов ранее нерегулярнопринимали мочегонную терапию.
Ни у одного пациента, ни ранее, ни во времянастоящей госпитализации не проводился лапароцентез. Гидроторакс неотмечался ни у одного пациента. У всех пациентов имели место желтуха,признаки печеночной энцефалопатии, снижение синтетической функции печенина фоне незначительной биохимической активности, в основном за счет АСТ.Рис. 8. Средний балл и распределение по классам тяжести цирроза печенипо шкале Чайлд-Пью до и после госпитализацииИсходные дозы диуретиков (торасемид SR 10 мг/сут., фуросемид 40 мг/сут.,спиронолактон 100 мг/сут.) корректировались с учетом диуреза, показателейэлектролитов, уровня артериального давления.71В 1 группе (торасемид SR) к концу наблюдения у 2 пациентов (10%)потребовалось увеличение дозы в 2 раза (до 20 мг/сут.), у 12 пациентов (60%) дозабыла снижена до 5 мг/сут., у 6 пациентов (30%) коррекция дозы не потребовалась.Во 2 группе (фуросемид) к концу наблюдения 18 пациентов (81%) дозаувеличилась, причем у 7 из них (32%) доза фуросемида увеличилась вдвое (до 80мг/сут.), у 2 пациентов (9%) доза фуросемида снизилась до 20 мг/сут., у 2пациентов коррекции дозы не требовалось (9%).
По сопутствующей терапиигруппы были сопоставимы.В 1 группе у 6 пациентов (30%) доза спиронолактона уменьшена до 75мг/сут., у 14 пациентов (70%) коррекции спиронолактона не потребовалось.Во 2 группе у 18 пациентов (81%) доза спиронолактона увеличена до 150-200мг/сут., у 4 пациентов (9%) увеличение дозы не потребовалось, уменьшение дозыне проводилось ни у одного пациента.На фоне диуретической терапии в обеих группах у всех пациентовотмечалось уменьшение отечного синдрома: у всех пациентов наблюдалсярегресс асцита до 1 степени. В группе торасемида SR у 2 человек (10%)сохранялась пастозность голеней и стоп; в группе фуросемида - у 6 (27 %).Более выраженный диуретический эффект отмечался в группе торасемидаSR. В группе торасемида SR диурез в среднем увеличился на 865±660 мл, а вгруппе фуросемида - 400±300 мл (p=0,018).
Снижение массы тела более выраженав группе торасемтида замедленного высвобождения, однако разница не быладостоверна: в группе торасемида SR масса тела уменьшилась на 8±4 кг, в группефуросемида на 5,8±3,8 кг (р=0,06).В группе торасемида замедленного высвобождения отмечалось достоверноеусиление суточной экскреции натрия с мочой 93±63,0 ммоль/сут., по сравнению сгруппой фуросемида 51±20 ммоль/сут. (p=0,012).
Статистически значимыхразличий по уровню калия и натрия плазмы крови в двух группах получено небыло.72В ходе лечения функция почек оставалась стабильной, уровень креатининане нарастал. Ни у одного пациента не развился гепаторенальный синдром (табл.3.14).У всех больных к окончанию исследования отмечено достоверное снижениесреднего балла по шкале Child-Turcotte-Pugh (р=0,003): в группе торасемида SR 8,3±2,3 балла, в группе фуросемида - 9,0±2.0 балла. Статистически достовернойразницы между группами выявлено не было.Таблица 3.14Влияние диуретической терапии на уровень АД, электролитов,креатинина и натрийурезСАД, мм рт.ст.ДАД, мм рт.ст.Калий, мкмоль/л.Натрий, мкмоль/л.Креатинин, ммоль/л.Натрийурез, ммоль/сут.Торасемид SR (n= 20)допосле110±8103±270±266±24,1±0,34,0±0,1135±5134±3106±9107±10117±7210±10*Фуросемид (n=22)допосле112±6115±876±868±64,1±0,24,2±0,2139, 1±4137,2±294,8±2,890±3,695±5147±8*Примечание: *p<0,05 при сравнении между группами исследованияТаким образом, при сравнении двух групп (торасемида SR с фуросемидом) впервой группе наблюдается достоверно больший диуретический и салурическийэффекты.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
