Диссертация (1154767), страница 12
Текст из файла (страница 12)
Согласно80результатам исследования CEPHEUS, курение во время лечения являлосьнегативным предиктором достижения целевых уровней ЛПНП, а отказ откурения во время лечения являлся позитивным предиктором (ОР 1,38, 95%ДИ 1,26–1,52), как и наши данные, это подтверждает то, что отказ от курениядолжен стать одним из условий при лечении дислипидемии [3].В настоящее время большое внимание уделяется поиску генетическихпредикторов ответа на терапию статинами. Фармакогенетический анализявляется частью некоторых крупных клинических исследований последнихлет. Так же проводятся отдельные исследования, посвященные прицельномуизучению генетических детерминант эффективности гиполипидемическойтерапии.
Однако полученные данные противоречивы, что говорит онеобходимости детального изучения данного вопроса.Мы оценивали взаимосвязь различных полиморфизмов генов APOC3,APOA5, APOE, LPA, SLCO1B1 с показателями липидного профиля на фонеинтенсивной терапии статинами.В нашем исследовании соотношение вариантов гена LPA rs3798220 (TT– 87%, TC – 13%) было сходным с таковым в европейской популяции [86].Генотип ТС ассоциировался с более высоким уровнем липопротеина (а) вкрови. Изменение показателей липидов (ОХ, ЛПНП) на фоне приемааторвастатина/розувастатина в зависимости от полиморфизма гена LPAзначимо не отличалось. По данным Lee и соавт., изучавших полиморфизмыгена LPA, SNP rs3798220 оказывает значительное влияние на риск сердечнососудистых заболеваний, а носительство минорной аллели коррелирует сменьшими размерами и большей концентрацией липопротеина (а) в крови[86].
Мы не выявили влияния гена LPA на другие показатели липидов и ответна терапию статинами. В исследовании PROSPER у 5411 пациентов,получавших правастатин в дозе 40 мг/сут, ответ на лечение также не былсвязан с rs3798220 [23]. Противоположные результаты были получены вHeart Protection Study, в которое были включены 18705 пациентов. Наличие81минорной аллели ассоциировалось с менее выраженным снижением уровняЛПНП (p<0,001) [60].По нашим данным у гетерозигот по гену АРОА5 rs662799 наблюдалосьстатистически значимое снижение уровня ТГ через 6 месяцев терапии(p<0,05), однако уровни ОХ, ЛПНП и ЛПВП в разных группах пациентовзначимо не отличались (p>0,05). Для SNP rs662799, расположенного впромоторе, было продемонстрированно, что гомозиготы по минорной аллелиимеют повышенный уровень аполипопротеина А5 и ТГ [65, 67].
Метаанализ91 исследования (n=51868) подтвердил связь полиморфизма rs662799 сповышенными уровнями ОХ, ЛПНП и ТГ [144]. Так же было показано, чтоэффективность терапии статинами у носителей аллели С была ниже, чем улиц, гомозиготных по аллели Т (снижение уровня ЛПНП на 29,9±12,5% и36,3±15,1% соответственно, p<0,005) [64].В данной работе исходные уровни ОХ, ЛПНП, ЛПВП и ТГ не зависелиот генотипа и аллельных вариантов гена АРОЕ (p>0,05). У гомозигот поаллели Т и гетерозигот наблюдалось статистически значимое снижениеуровня ОХ через 6 месяцев от начала терапии статинами (p<0,05), в то времякак у носителей генотипов ТТ и ТС отмечена лишь тенденция к уменьшениюсодержания ТГ (p=0,08).
По нашим данным при генотипе СС снижениеуровня ЛПНП на фоне терапии через 6 месяцев составило 0,7 (0-1,8 ммоль/л),а при генотипе CT/ТТ отмечалось достоверно более выраженное снижение 1,5 (0,4-2,0) ммоль/л, что так же подтверждается в исследовании ACCESS(Atorvastatin Comparative Cholesterol Efficacy and Safety Study), куда это быливключены 2735 пациентов. У 50% из них применяли аторвастатин вначальной дозе 10 мг/сут.
У носителей гетерозигот по мажорной аллели генаAPOEпри приеме аторвастатина уровень ЛПНП снизился в большейстепени (на 3,5%), чем у гомозигот по мажорной аллели [142].В настоящее время точных сведений о распространенности генотиповAPOC3 в российской популяции нет, однако наши данные во многомсоответствуют зарубежным данным. Так,частотавыявления различных82вариантов гена APOC3 сопоставима с данными метаанализа Li и соавторов упациентов с ОКС [91]. При метаанализе 23 исследований с участием 17493пациентов выявили положительное действие мутантной аллели гена APOC3rs2854117 на уровни ТГ [90].
Нами была выявлена ассоциация междуисходным уровнем ТГ и гетерозиготным носительством варианта rs2854117гена APOC3 (p<0,05).При анализе полиморфизмов rs2854116 и rs7412 гена APOC3 необнаруженаразницамеждуисследуемымигруппамииснижениемсодержания уровня липидов крови на фоне лечения статинами. Полученныенами дынные согласуются с данными приизучении эффективностиаторвастатина у 106 пациентов со смешанной гиперлипидемией: не былоотмечено зависимости результата липидснижающей терапии от той или инойаллели SNP rs5128 гена APOC3 [55].Большое влияние на эффективность лекарственных средств оказываетих доступность для клеток-мишеней. SLCO1B1 – это один из основныхбелков,осуществляющихпереносорганическиханионовчерезбазолатеральную мембрану гепатоцитов. Он участвует в транспорте многихпрепаратов, в том числе статинов. Широко распространенный SNP rs4149056оказывает влияние на распределение статинов в организме.Генотипирование по SLCO1B1 рекомендовано к использованиюэкспертами Европейского научного фонда (ESF) [27] и включено врекомендациипофармакогенетическомутестированиюсцельюпрогнозирования развития миопатий у пациентов, которым планируетсяназначение статинов, а так же для выбора индивидуальной максимальнойдозы этих препаратов [20].
Однако в России данный тест не имеет статусаобязательного обследования в клинической практике.ВнашемисследованиисоотношениераспределениягенотиповSLCO1B1 (TT – 63%, TC –35 % , СС – 2%) было сходным с распределением вроссийской популяции: генотип ТТ – 61%, ТС – 32,5% , СС – 6,5% больных[4].83В представленной работе выявлено, что вариант TT гена SLCO1B1rs4149056 ассоциирован с исходно более низким уровнем ЛПВП посравнению с генотипом СС/СТ.
Такие же данные нашли отражение у J.Thompson и показали, что у пациентов с заболеванием сердца генотип ССсвязан с меньшим уровнем ЛПВП, чем у гетерозигот или гомозигот поаллели дикого типа [139]. В данной работе не установлена связь междугенотипом и ответом на терапию статинами. В противоположность этому поданным J. Liи соавт., уровень ЛПНП у носителей минорной аллели,получающих статины, был на 6,2±1,7 мг/дл выше, чем у носителей генотипаТТ (n=1402, p<0,001), в то же время связь генотипа и риска смерти/инфарктамиокарда не была доказана (n=2994, p=0,9) [89]. Тем не менее, во многихработах было продемонстрировано отсутствие связи между генотипом иответом на терапию статинами [4,54].В данной работе впервые продемонстрировано влияние сочетанияполиморфизмов генов на уровень липидов крови, а так же на изменениеуровня атерогенных липидов на фоне терапии статинами.По полученным нами данным при сочетании варианта CТ/ТT генаAPOE rs7412 и CC гена APOC3 rs2854117, а так же варианта CТ/ТT генаAPOE rs7412 и СТ гена APOC3 rs2854116 наблюдалось статистическизначимое снижение уровня ЛПНП на фоне интенсивной терапии статинами втечение 6 месяцев.
Другие ассоциации генов, изученные при проведениимногофакторного дисперсионного анализа, значимого влияния на динамикууровня атерогенных липидов не оказали.Таким образом, сочетание полиморфизмов CТ/ТT гена APOE rs7412 иCC гена APOC3 rs2854117, а также CТ/ТT гена APOE rs7412 и СТ генаAPOC3 rs2854116 может оказывать более значимое снижение уровня ЛПНПна фоне интенсивной терапии статинами у пациентов с ОКС. Влияния другихполиморфизмов на динамику показателей липидов крови на фоне приемастатинов выявлено не было.84Наданномэтапеработынельзяпропагандироватьрутинноегенотипирование, однако в будущем может появиться панель SNP, котораяможет оказаться полезной при подборе терапии статинами.У пациентов с ОКС на фоне интенсивной терапией розувастатином иаторвастатином за время наблюдения не было зафиксировано случаевклинически значимого повышения уровней КФК, глюкозы, CКФ, АСТ иАЛТ.
Нами не было зафиксировано жалоб со стороны мышечной системы.Так при анализе сообщений о побочных эффектах, предположительновызванных статинами, полученными ADRAC (The Adverse Drug ReactionsAdvisory Committee) в период 1988-2010 гг. поражение печени на фонетерапии статинами встречается редко, но может быть тяжелым (примерно в 1случае на 100 000 пациентов), чаще возникает через 3-4 месяца после началатерапии статинами, при этом для аторвастатина характерно холестатическоепоражением печени [30].Такженебылозарегистрированослучаевотменыилинепереносимости терапии. Возможно, это связано как с небольшой выборкойпациентов, так и с динамическим наблюдением с контролем приемапрепаратов со стороны медицинского персонала.
В противоположностьэтому в Великобритании анализ Clinical Practice Research Datalink в 20142015 гг. показал, что прием статинов начинают лишь 60% пациентов снедавним коронарным событием и только 25% тех, чей 10-летний рискподобных событий, оцененный врачами общей практики в течениепоследнего месяца, превышает 20% [43].Учитывая полученные в нашем и других ранее опубликованныхисследованиях достоверные ассоциации повышения уровня HbA1c, а так женовые случаи СД 2 типана фоне терапии статинами в высоких дозах,правомочным является вопрос безопасности статинов в отношении развитияСД 2 типа.
В нашем исследовании достоверное повышение уровня HbA1c на3% в обшей группе пациентов определялось только через 6 месяцев терапии.85Применение статинов по эффективной схеме (например, назначениеаторвастатина в суточной дозе 40 мг) у 10 тыс. пациентов в течение 5 летможет стать причиной 50-100 случаев впервые выявленного сахарногодиабета [78].В крупном (более 10 000 пациентов) исследованиипрогнозирования сахарного диабета у пациентов, получающих терапиюстатинами, выявлено, что диабетогенное воздействие статинов является вцелом не частым явлением (8,2%), значительно чаще регистрируется упациентов с нарушением толерантности к глюкозе, ИМТ > 27 кг/м2 иуровнем ТГ >1,7 ммоль/л [78].
Так в нашем исследовании у всех пациентов(3 пациента) с новыми случаями СД 2 типа имелось повышение уровняТГ >1,7 ммоль/л и ИМТ > 27 кг/м2.Нами не было выявлено различий в частоте возникновения другихпобочных эффектов (за исключением нарастания уровня HbA1c) на фонетерапии статинами между группами достигших и не достигших целевыхзначений ЛПНП (менее 1,8 ммоль/л). Так же не было выявлено различиймежду этими группами и пациентами с уровнем ЛПНП <1,0 ммоль/л.Таким образом, на фоне терапии статинами в максимальныхпереносимых дозах у пациентов с ОКС отмечается достоверное повышениеуровня HbA1c на 3% через 6 месяцев терапии, зарегистрировано 3 (4,5%)случая нового сахарного диабета у пациентов с ИМТ > 27 кг/м2 и уровнемТГ > 1,7 ммоль/л.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
