Автореферат (1154340), страница 7
Текст из файла (страница 7)
В ходенастоящего исследования выявлены изменения иммунореактивности, выражающиеся вотклонении от нормальных значений у 94,36% пациенток, из них у 43,2% женщин в когортерепродуктивного возраста, у 29,9% пациенток, находящихся в периоде менопаузальногоперехода, и у 26,9% в когорте постменопаузального возраста. При этом отмечено преобладаниепациенток с пониженной продукцией эмбриотропных аутоантител (гипореактивность),обнаруженная всего у 70,7% обследованных, из них 39,5% были в репродуктивном возрасте,32,6% в переходном и 27,9% - в постменопаузальном.Вместе с тем у 54,3% женщин репродуктивного возраста, у 21,7% в переходном периодеи у 23,9% пациенток постменопаузального возраста было обнаружено повышенное содержаниеэмбриотропных аутоантител (23,7% от общего числа пациенток), соответственно, они25принадлежали к группе гиперреактивных.
Нормореактивность диагностирована лишь у 5,6%больных, в группе репродуктивного возраста – у 9,7% женщин, в переходном периоде - у 5,01%пациенток.Выявленные изменения иммунореактивности, выражающиеся в снижении продукцииэмбриоспецифических аутоантител в возрастном аспекте, лежащие в основе ГПЭ, возможно,связаны с нарушениями надзорной функции иммунной системы, регулирующей процессыпролиферации клеток, и обусловлены мутацией соответствующих генов. Увеличение мутантногоаллеля GSTP1 D в 10 раз приводит к снижению защитных свойств клетки, а носительствомутантного аллеля AG гена CYP1A1 — к избыточной пролиферативной активности клетокмишеней. Инициирующим звеном патогенеза ГПЭ является аллель PLАIAI гена GP-IIIa,повышающий предрасположенность к усиленной пролиферации.Ключевыми звеньями реализации каскада молекулярно-генетических механизмов сталипроцессы лизосомальной активности ферментов в крови и ткани эндометрия.
Согласносуществующим представлениям, при непосредственном участии лизосомальных ферментовосуществляются процессы программированной клеточной гибели, механизм которых лежит воснове многих заболеваний. С увеличением лабильности мембран лизосом возрастаетапоптотическая активность, что дает основание считать ГПЭ связанными с ингибицией апоптоза(Гаспарян А.М., 2007; Прудникова Н.Ю., 2008).Исследования лизосомальной активности ферментов в плазме крови женщин с ГПЭ врепродуктивном возрасте и в период менопаузального перехода показали, что метаболическиерасстройства обусловлены в большей степени увеличением активности GLU и в меньшей —АСЕ.
Среди пациенток постменопаузального возраста значимых отличий по ферменту GLU иАСЕ не выявлено. При оценке лизосомальной активности ферментов в ткани эндометрия уженщин репродуктивного возраста и в переходном периоде выявлено увеличение общейактивности лизосомных ферментов по GLU, а в постменопаузе — тенденция к их снижению.Учитывая повышенную проницаемость лизосомальных мембран (по ферменту GLU) вэндометрии у женщин с ГПЭ, можно предположить, что эти изменения создают предпосылки дляусиления интенсивности пролиферативных процессов.Данные, полученные в результате настоящего исследования, свидетельствуют о том, чтоналичие генов детоксикации и активности лизосомальных мембран при общей гипорективностиили гиперреактивности организма следует считать патогенетическими значимыми факторамириска развития ГПЭ в возрастном аспекте. Установлено, что в репродуктивном и, особенно, впереходном возрасте женщины с наличием «ослабленного» аллеля D гена GSTP1, «дикого»аллеля AA гена CYP1A1 и аллеля PLAI гена GP-IIIa имеют предрасположенность к нарушениюмежклеточных контактов.
Такое состояние становится фоновым для развития ГПЭ. Повышение26активности лизосомальных ферментов в плазме крови и лизосомальных мембранах эндометрияпо GLU создает благоприятные условия для пролиферации эндометриальной ткани,имплантации и инвазии эндометриальных клеток. Далее включается иммунная система, котораяотвечает гиперреактивностью.В постменопаузе женщины с наличием «ослабленного» аллеля D гена GSTP1, «дикого»аллеля AA гена CYP1A1 и аллеля PLAI гена GP-IIIa, у которых в плазме крови сниженаактивность лизосомальных ферментов (GLU и ACE), предрасположены к развитию ГПЭ, приэтом продукция эмбриотропных аутоантител понижена (гипореактивность).Немаловажную роль в формировании ГПЭ наряду с нарушением гормональногогомеостазаиграетсостояниерецепторногоаппаратаэндометрия(ERиPR),егопролиферативного потенциала и апоптоза (Клинышкова Т.В., Фролова Н.Б., Мозговой С.И.,2010).
Gallos I.D., Devey J., Ganesan R. (2013) выявили, что подавление уровней экспрессий ER иPR ассоциировано с персистенцией ГПЭ, а также с уровнем маркера апоптоза Bcl-2. Sun L.,Wang J., Zhang L. (2013) заключили, что ER можно считать важным биомаркером длядиагностики, прогнозирования и выбора тактики лечения и профилактики РЭ. Авторами былоустановлено, что экспрессия ER значительно ниже в ткани при РЭ, чем при атипической ГЭ и вгиперплазированном эндометрии.Иммуногистохимическоеисследованиеэндометрияу180женщинсГПЭврепродуктивном (n=64) и переходном (n=116) возрасте позволило установить особенностиэкспрессии ER и PR при ГПЭ в возрастном аспекте. Оценку уровня стероидных рецепторовпроводили как в эпителии желез, так и строме эндометрия (Рисунок 7).Чувствительность эндометрия к ER у пациенток в репродуктивном возрасте представленаследующим образом: при электронной микроскопии в 72,7% эпителиальных клеток и в 58,3%ядер клеток стромы при ЖГЭ, и в 83,4% и 72,8% соответственно при ПЭ выявлено интенсивноеокрашивание ядер в коричневый цвет.
Результаты иммуногистохимической реакции на PR врепродуктивном возрасте оказались следующими: число ядер, экспрессирующих PR, вжелезистом эпителии при ГЭ составило 66,9%, в клетках стромы - 52,7%. Морфометрическоеисследование железистых структур на PR при ПЭ выявило в 79,6% эпителиоцитов и 61,2% клетокстромы интенсивное окрашивание ядер в коричневый цвет.В период менопаузального перехода число ядер, экспрессирующих ЕR в железистомэпителии при ГЭ, составило 42,9%, в клетках стромы - 58,1%. Морфометрическое исследованиежелезистых структур на ER при ПЭ выявило в 40,3% эпителиоцитов и 32,4% клеток стромыинтенсивное окрашивание ядер в коричневый цвет. Число ядер, экспрессирующих PR, вжелезистом эпителии при ГЭ составило 36,9%, а в клетках стромы - 53,2%, при ПЭ - 42,3% и51,9% соответственно.
Экспрессия ER и PR, выявленная при АГЭ, характеризовалась мозаичной27Экспрессия ER(гиперплазия эндометрия)Экспрессия PR(гиперплазия эндометрия)Экспрессия ER(полип эндометрия)Экспрессия PR(полип эндометрия)Экспрессия ER (атипическаягиперплазия эндометрия)Экспрессия PR (атипическаягиперплазия эндометрия)Рисунок 7 — Экспрессия стероидных рецепторов (ER и PR) при ГПЭкартиной за счет обеднения (вплоть до полного опустошения) ядер эпителия отдельных желез иклеток стромы в отношении окрашивания, что указывало на снижение экспрессии рецепторовкак в репродуктивном, так и перименопаузальном возрасте.Для оценки достоверности полученных результатов было решено провести пересчетэкспрессии ER и PR в ядрах клеток эпителия желез и стромы исследуемых биоптатов эндометрияпо методу гистологического счета H-score.
При сравнении уровня рецепторов в эпителии железэндометрия на основании подсчета иммуногистохимического индекса (H-score) установлено, что28в репродуктивном возрасте средний уровень ER в эпителии желез составляет 248,1 балла идостоверно выше, чем в период менопаузального перехода (208,5 балла); средний уровень PR —245,3 и 203,2 балла соответственно. При оценке равномерности распределения рецепторов вэпителии желез эндометрия было выявлено, что у 68,5% женщин в репродуктивном и у 44,8% вперименопаузальном возрасте имело место нерегулярное распределение метки ER и/или PR,вплоть до их полного исчезновения. При этом наибольшее число «рецептор-негативных» зон(78,1% в репродуктивном и 41,6% в перименопаузальном) приходилось на ER.Таким образом, при ГПЭ наблюдали снижение уровня ER в железистом компоненте врепродуктивном возрасте и снижение ER и PR в перименопаузе, что сопровождалось дефектамираспределения рецепторов в обеих группах.При оценке экспрессии рецепторов в строме эндометрия при ГПЭ выявлено, что врепродуктивном возрасте экспрессия ER составила 246,1 балла, экспрессия PR - 208,5 балла.
Вперименопаузальном возрасте уровни ER и PR у пациенток оказался достоверно ниже, чем врепродуктивном (соответственно 214,3 балла и 202,8 балла, p<0,05). Из этого следует, чтоуровень рецепторов в строме эндометрия при ГПЭ характеризуется снижением ER, подобносостоянию ER в эпителии желез эндометрия. Вместе с тем установлено, что количество PR неимеет достоверных различий между группами.При сравнительном анализе рецепторов в эпителии желез и клетках стромы при ГПЭ ввозрастном аспекте выявлено, что экспрессия PR статистически значимо превышает экспрессиюER как в репродуктивном, так и в перименопаузальном возрасте.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
