Диссертация (1150132), страница 13
Текст из файла (страница 13)
Реакции енинонов 4 с ариламидинами 25№ЕнинонR1АмидинR2ПиримидинМетодВыход, %14aNO225aNO235aВ8124aNO225bCl35bА6634aNO225cH35cА7344aNO225dMe35dА5054aNO225eOMe35eА7164bCl25aNO235fВ6074bCl25bCl35gА8584bCl25cH35hА6794bCl25dMe35iА79104bCl25eOMe35jА60114cH25aNO235kВ48124cH25bCl35lА56134cH25cH35mА48144cH25dMe35nА57154cH25eOMe35oА57164dMe25aNO235pВ65174dMe25bCl35qА54184dMe25cH35rА62194dMe25dMe35sА48204dMe25eOMe35tА63214eOMe25aNO235uВ43224eOMe25bCl35vА61234eOMe25cH35wА55244eOMe25dMe35xА52254eOMe25eOMe35yА4579(метод B) оказалось оптимальным в случае амидина 25а даже с учётом значительно возросшеговремени реакции.
Так, продолжительность реакции с амидинами 25b-e составила 10-60 мин, вто время как для амидина 25а – до 15 ч. Стоит отметить значительно более низкую, посравнению с пиразолами, растворимость пиримидинов: они очень плохо растворимы в спирте ивыпадают в осадок по мере прохождения реакции, что существенно облегчает выделение их изреакционных смесей. Анализ маточных растворов методами ТСХ и спектроскопии ЯМР 1Нпоказал лишь следовые количества продукта в каждом случае.В соответствии с нашими ожиданиями, 4-этинилпиримидины 35a-y во всех случаяхявляются единственными продуктами.
Так же как и в реакциях с гидразинами, тройная связьостаётся незатронутой, о чём свидетельствует наличие в спектрах ЯМР13С полученныхпродуктов пар сигналов при δ ~ 80-81 и 83-89 м.д., отвечающих фрагменту C≡C. Однакоосновность амидинов оказывается достаточной для снятия TMS-группы, и все полученныепиримидины содержат терминальный ацетиленовый фрагмент.
Это ясно из спектров ЯМР 1Н,где нет сильнопольных сигналов TMS-группы, но присутствуют синглеты при δ ~ 3.5 (CDCl3)или 4.8 (ДМСО-d6) м.д., отвечающие ацетиленовому протону. Также хорошо заметен в спектрахЯМР 1Н сигнал гетероциклического протона в области δ ~ 8.8 (CDCl3) или 9.1 (ДМСО-d6) м.д.Четыре сигнала в спектрах ЯМР 13С находятся в фиксированных положениях при δ ~ 133 (C5),147(C4),157(C6)и162(C2)пиримидинового цикла. Окончательнымм.д.иотносятсякподтверждением структурыатомамуглеродапродуктовсталиполученные данные рентгеноструктурного анализа соединений 35l и 35v (см.
приложения8.10, 8.11).Рисунок 4. Упаковка молекул в кристалле соединения 35v80Интересно, что соединение 35v, содержащее пара-метоксифенильный заместитель,способно образовывать димеры, в результате чего молекулы располагаются упорядоченнымипараллельными рядами. Кроме того, заместитель во втором положении находится практическив плоскости пиримидинового кольца (диэдральный угол составляет 1.7°), но в то же времядиэдральный угол между пиримидиновым циклом и заместителем в пятом положениидостигает 44.3° (рисунок 4).Как уже упоминалось в предыдущем разделе, удаление TMS-группы действием основанияв протонном растворителе является стандартной и хорошо изученной реакцией. Исходя изэтого, мы предположили, что взаимодействие енинонов 4 с амидинами в апротонномрастворителе может привести к сохранению фрагмента Me3Si–C≡C.
Для проверки этойгипотезы мы выбрали свободный бензамидин (25с), а в качестве растворителя – хлористыйметилен.Схема 18Для удаления выделяющейся в ходе реакции воды в реакционные смеси добавлялибезводный MgSO4. В таких условиях из кетонов 4c,e нам удалось с хорошими выходамиполучить желаемые продукты 36, хотя в случае енинона 4с из реакционной смеси с выходом3% был выделен и пиримидин 35m.
Неожиданный результат был получен в реакции сениноном 4а: пиримидин 36а был выделен с выходом всего 15%, в то время как основнымпродуктом реакции оказался этиловый эфир (4-нитрофенил)уксусной кислоты. Мы не можем суверенностью сказать, как именно происходит это превращение, однако дальнейшиеэксперименты показали, что оно может быть вызвано любыми соединениями, проявляющимиосновные свойства.
Например, через 2 ч после смешения енинона 4а с i-Bu2NEt в раствореCH2Cl2 под атмосферой аргона реакционная смесь содержала эквимолярные количестваисходного енинона и этилового эфира (4-нитрофенил)уксусной кислоты.В целом, можно утверждать, что реакции енинонов 4 с амидинами протекают аналогичнореакциям с гидразинами, поскольку здесь также не было зафиксировано продуктов81присоединения к тройной связи. С другой стороны, в реакциях с амидинами не так чёткопрослеживается влияние электронных факторов, и выходы продуктов находятся в диапазоне 5070%.Как и в случае гидразинов, в завершение мы провели контрольный эксперимент с кетоном13.
После неудачи при получении TMS-замещённого пиримидина из енинона 4а мы надеялисьсинтезировать его из соединения 13, поэтому в качестве бинуклеофила был взят свободныйбензамидин, в качестве растворителя – дихлорметан.Схема 19Удивительно, но (триметилсилил)этинилпиримидин 36а был получен также с выходом15%, хотя на этот раз другие продукты в реакционной смеси обнаружены не были, а невысокийвыход целевого соединения был обусловлен сильным осмолением.3.4.
Реакции ениноновпиррол-3-онов4саминами.Синтез2-(триметилсилилметилен)-Следующим шагом в нашей работе стало изучение реакции енинонов 4 с первичнымиаминами 37. Мы предположили, что первоначальное замещение этоксигруппы на остаток аминадолжно привести к образованию енамина 38, который далее мог бы циклизоваться за счётвнутримолекулярного нуклеофильного присоединения вторичного атома азота к тройной связи.Схема 20Для оптимизации условий синтеза мы использовали енинон 4а, в качестве нуклеофилабыл выбран пара-анизидин (37а), и мы сразу же получили отличный результат: после 1 чперемешивания реагентов в спиртовом растворе при комнатной температуре был выделенсоответствующий енамин с выходом, близким к количественному (схема 21).
Тем не менее мы82провели ещё несколько аналогичных опытов в различных растворителях и установили, что вТГФ время реакции может быть сокращено до 30 мин. В целом, реакция успешно идёт в любомрастворителе (дихлорметан, бензол, ацетонитрил и т.д.) без снижения выхода. Даже вприсутствии избытка амина енамин 38аа был единственным продуктом, и не наблюдалосьприсоединения амина по карбонильной группе или тройной связи енинона.Схема 21Енамин 38аа существует в растворе в виде смеси (E)- и (Z)-изомеров, легко различимыхпо положению сигналов протонов NH в спектре ЯМР 1H: около 8.5 м.д. для (Е)-формы и 12.5м.д. для (Z)-формы для раствора в CDCl3. Значительное смещение сигнала в область слабыхполей у (Z)-формы обусловлено наличием внутримолекулярной водородной связи с соседнейкарбонильной группой. Было установлено, что соотношение двух форм енамина 38аа зависитот полярности растворителя, но не от температуры.
Так, в менее полярном CDCl3предпочтительной является стабилизированная водородной связью (Z)-форма, и соотношение(E)/(Z) составляет ~1:10 при температурах от 20 до 60 °С. Но в ДМСО-d6 основным оказался(E)-изомер [соотношение (E)/(Z) ~3:1], поскольку образование внутримолекулярной водороднойсвязи в этом случае подавляется межмолекулярной связью с растворителем. Иминная формасоединения 38аа, для которой должен наблюдаться более сильнопольный сигнал протонафрагмента Ar–CH, не была зафиксирована в спектрах ЯМР 1H. Также необходимо отметить, чтов кристаллическом состоянии енамин 38аа существует в виде (Z)-формы, что было установленопо данным рентгеноструктурного анализа (рисунок 5).83Рисунок 5. Строение енамина 38аа по данным РСАСочетание активированной тройной связи и вторичного атома азота в молекуле енамина38аа создаёт возможность для замыкания цикла. В литературе можно найти немногочисленныепримерыподобныхреакций,протекающихподдействиемвнешнегоэлектрофила,дополнительно активирующего тройную связь [95], однако мы предположили, что этопревращение может быть осуществлено термически, без использования катализатора.
Мыначали с нагревания енамина 38аа в толуоле при 110 °С, но в этих условиях исходноесоединение оставалось неизменным. Дальнейшие эксперименты были проведены в ксилоле,ДМФА и ДМСО при 140, 150 и 180 °С, соответственно. В первых двух случаях по ТСХнаблюдалось очень медленное образование нового продукта, в то время как в ДМСО реакцияпротекала существенно быстрее, сопровождаясь, однако, значительным осмолением. Этиэксперименты показали, что для циклизации енамина 38аа требуется нагревание не менее чемдо 180 °С в инертной среде.
Известно, что в качестве инертной высокотемпературной средычасто используется дифениловый эфир, и действительно, его применение сразу дало отличныйрезультат: нагревание смеси реагентов в Ph2O при 200 °С в течение 30 мин привело кобразованию единственного продукта с выходом 95% (по спектру ЯМР 1Н реакционной смесипосле удаления Ph2O).Далее мы изучили возможность получения конечного продукта без выделения енамина38аа, однако нагревание эквимолярной смеси енинона 4а и пара-анизидина (37а) сразу при200 °С привело к заметному осмолению. Тем не менее, нагревание той же смеси в течение 30мин при 80 °С (к этому времени была достигнута полная конверсия енинона в енамин) споследующим увеличением температуры до 200 °С позволило получить продукт циклизации свыходом 90%.
Этот двухстадийный подход был выбран нами в качестве оптимального.Необходимо отметить, что взаимодействие енинона 4а с анизидином в дифениловом эфирепротекает существенно медленнее, чем в ТГФ, и именно этим обусловлена необходимостьнагревания до 80 °С на первой стадии, в то время как реакция в ТГФ завершалась за те же 30мин при комнатной температуре.84Таблица 5. Реакция кетонов 4a,c,e с анилинами 37a-c№ КетонR1АнилинR2Пирролон Выход, % a14aNO237aOMe39aab9024aNO237bH39ab8834aNO237cNO239ac-c44cH37aOMe39ca6654cH37bH39cb6564eOMe37aOMe39ea7474eOMe37bH39eb70aПрепаративные выходы.bЕнамин 38aa был выделен с выходом 95%.cВ реакционной смеси зафиксированы следовые количества продукта.Определив оптимальные условия, мы провели серию реакций, варьируя заместители вароматических кольцах обоих исходных соединений для изучения влияния электронныхфакторов на ход реакции (таблица 5).
Как и в реакциях с бинуклеофилами, енинон 4а оказалсянаиболее активным, и при его использовании были получены лучшие выходы по сравнению сдвумя другими енинонами. Незамещённый анилин (37b) и пара-анизидин (37а) в реакциях скаждым из кетонов 4 показали практически одинаковые результаты, в то время какпара-нитроанилин (37c) ожидаемо не взаимодействовал даже с наиболее активным ениноном4а. В последнем случае не удалось достичь ни полной конверсии исходных соединений в85енамин, ни получения продукта циклизации даже после нагревания реакционной смеси при200 °С в течение нескольких часов.
По этой причине реакции енинонов4c,e спара-нитроанилином не проводились.Рисунок 6. Строение соединений 39ab и 39ar по данным РСАДля соединения 39ab нам удалось получить данные рентгеноструктурного анализа(рисунок6),чтопозволилооднозначноподтвердитьструктуру1,4-дизамещённого2-(триметилсилилметилен)пиррол-3-она.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
