Диссертация (1150132), страница 11
Текст из файла (страница 11)
Синтез алкинилпиразолов3.2.1. Оптимизация условий реакции енинона 4c с гидразином 29сПолучив ениноны 4, мы смогли приступить к изучению их реакций с нуклеофилами, и вкачестве первых объектов нами были выбраны моноарилгидразины 29a-c. Посколькусоединения 4 содержат три электрофильных центра, в их реакциях с бинуклеофилами можноожидать образования различных продуктов. Например, из литературных данных известно, что(триметилсилил)этинилкетоны типа 3 реагируют с монозамещёнными гидразинами, даваясмеси региоизомерных 3- и 5-(триметилсилил)пиразолов [165], а проведение аналогичнойреакциивприсутствииNa2CO3вметанолепозволяетполучитьсоответствующиедесилилированные пиразолы [166, 167].
Тем не менее, можно было надеяться, что в случае69енинонов 4 реакция пойдёт преимущественно по двойной связи и карбонильной группе, незатрагивая тройную связь.Для проверки этого предположения мы провели серию тестовых реакций для параметоксифенилгидразина (29с) и енинона 4с в масштабе 0.1 ммоль. Во всех случаях былозафиксировано образование двух соединений, причем оба продукта имели соответствующие имсигналы TMS-групп в спектрах ЯМР 1Н – пиразолов 30f и 31f (доказательство структуры см.далее, раздел 3.2.2).
Соотношение и выходы продуктов мы оценивали без их выделения поспектрам ЯМР 1H реакционных смесей (в качестве внутреннего стандарта был использованCH2Br2) (таблица 1).Таблица 1. Оптимизация условий взаимодействия енинона 4c с гидразином 29c№ 4c, экв. 29с, экв. Основание, экв. Т, °C 30f : 31f Общий выход, %111-201.8 : 152211.5-202.0 : 165311AcONa, 1205.3 : 170411AcONa, 1806.5 : 166511.5AcONa, 1.5207.5 : 19561.51AcONa, 1205.0 : 166711K2CO3, 1203.3 : 141811Et3N, 1208.1 : 178911.5Et3N, 1.52010.0 : 197пара-Метоксифенилгидразин (29с) имелся в наличии только в виде гидрохлорида. Анализлитературных данных показал, что в присутствии оснований гидрохлориды гидразинов вреакциях с биэлектрофилами дают пиразолы с хорошими выходами, и в этих случаях частоиспользуется ацетат натрия [165].
Первая реакция енинона 4c с гидразином 29с в присутствииэквивалента ацетата натрия при комнатной температуре привела к смеси пиразолов 30f и 31f в70соотношении ~5:1 с суммарным выходом 70% (таблица 1, строка 3). Этот результат мыпосчитали неудовлетворительным и провели ряд экспериментов, варьируя основание,температуру и соотношение реагентов.На примерах реакций с AcONa было установлено, что повышение температуры до 80 °Спрактически не влияет на соотношение продуктов, а выход оказывается даже чуть ниже, чемпри комнатной температуре (таблица 1, строка 4). Использование полуторакратного избыткагидразина и основания, наоборот, привело к улучшению селективности и значительномуувеличению суммарного выхода пиразолов (таблица 1, строка 5).Замена AcONa на K2CO3 дала смесь пиразолов в соотношении примерно 3:1 с общимвыходом 41% (таблица 1, строка 7).
Интересно, что только в этой реакционной смеси с выходом21% был зафиксирован десилилированный 5-этинилпиразол, аналогичный соединению 30f (наосновании сопоставления характеристичных сигналов в спектре ЯМР 1Н).В отсутствие основания пиразолы образуются в сравнимых количествах независимо отсоотношения реагентов, а время, необходимое для завершения реакции, значительно возрастает(таблица 1, строки 1, 2). Очевидно, в растворе устанавливается равновесие между солью иоснованием гидразина. Освобождающаяся кислота, по-видимому, протонирует карбонильныйатом кислорода кетона 4c, повышая электрофильные свойства соседнего атома углерода, чтоуменьшает разницу в активности карбонильной и этоксиметиленовой групп и ухудшаетселективность реакции.Из этого следует, что связывание кислоты сильным основанием должно увеличиватьселективность присоединения. Действительно, использование триэтиламина при эквимолярномсоотношении реагентов дало хороший результат: смесь продуктов в соотношении ~8:1 ссуммарным выходом около 80% (таблица 1, строка 8).
Обобщение результатов позволилоопределить оптимальные условия (таблица 1, строка 9), при которых соотношениерегиоизомерных пиразолов составило 10:1 при практически количественном выходе.3.2.2. Реакции енинонов 4 с моноарилгидразинамиВ оптимальных условиях мы провели тестовые эксперименты с остальными енинонами 4и гидразинами 29 (таблица 2). Во всех случаях также было зафиксировано образование не болеедвух продуктов в соотношении не менее 9:1 с общим выходом не ниже 62%, по даннымспектров ЯМР1Н.
Было установлено, что характер заместителя в пара-положенииароматических колец гидразинов 29a-c оказывает заметное и однозначное влияние на скоростьпревращения. При комнатной температуре реакции кетонов 4а,с,e с 4-метоксифенилгидразином(29c) заканчивались за 2-3 ч, тогда как с 4-нитрофенилгидразином (29a) и фенилгидразином(29b) они шли гораздо медленнее. Сопоставимая скорость конверсии исходных соединений для71реакций с этими гидразинами была достигнута при нагревании до 80 °С, поэтому дальнейшиеопыты с ними мы ставили при этой температуре.Затем все реакции были проведены в препаративном масштабе.
Продукты разделяликолоночной хроматографией, причём величины Rf основных компонентов смесей оказывалисьвсегда меньше, чем минорных, но, тем не менее, выделить в чистом виде минорные продукты31e и 31h не удалось. Препаративные выходы и соотношения этинилпиразолов 30 и 31 хорошосогласуются с данными, полученными при анализе спектров ЯМР 1H тестовых реакционныхсмесей (таблица 2).Таблица 2. Реакции енинонов 4 с моноарилгидразинами 2930:31КетонR1ГидразинR24aNO229aNO280a-c654aNO229bH80b1:0 (88)844aNO229cOMed20c1:0 (98)944cH29aNO280d1:0 (62)484cH29bH80e12:1 (72)74-e4cH29cOMed20f10:1 (97)8064eOMe29aNO280g1:0 (66)624eOMe29bH80h10:1 (65)63-e4eOMe29cOMed20i9:1 (74)613Т, °С Пиразолa(Σ выход, %)30, %b 31, %baПо спектру ЯМР 1Н реакционной смеси.bПрепаративный выход.cНе удалось снять спектр реакционной смеси в силу низкой растворимости компонентов.d4-Метоксифенилгидразин (29с) был использован в виде гидрохлорида, см. п.
3.2.1.eНе удалось выделить минорный изомер.72На основании данных спектроскопии ЯМР и масс-спектроскопии высокого разрешениябыло установлено, что в результате взаимодействия енинонов 4а-с с гидразинами 29а-собразуются изомерные 5-алкинилпиразолы 30a-i и 3-алкинилпиразолы 31e,f,h,i, причем первыеявляются основными или единственными продуктами всех реакций, а их выходы составили48-94% (таблица 2).1В спектрах ЯМРН полученных пиразолов характеристичным является сигналгетероциклического протона. При съёмке спектра в CDCl3 он расположен в области δ ~ 7.8-8.0м.д.
как для 3-, так и для 5-алкинилпиразолов. С другой стороны, в ДМСО-d6 сигнал протона H35-алкинилпиразолов располагается в более слабом поле, в области δ ~ 8.3-8.6 м.д. Синглетпротонов TMS-группы 3-алкинилпиразолов 31 обычно находится в немного более слабом поле(δ ~0.29 м.д.), чем аналогичный сигнал изомерных 5-алкинилпиразолов 30 (δ ~0.24 м.д.).Исключение здесь составляют 1-(4-нитрофенил)пиразолы 30а,d,g с бόльшей величинойхимического сдвига протонов TMS-группы (δ ~0.29 м.д.), чем у других 5-алкинилпиразолов.Благодаря тому, что в двух реакциях нам удалось выделить оба продукта, отнесениеструктур было однозначно проведено с помощью спектров 2D NOESY. Так, в спектреосновногопродуктареакциикетона4cсгидразином29cнаблюдаетсякросс-пикгетероциклического протона с орто-протонами только одного ароматического кольца(приложение 8.2).
Напротив, в спектре минорного изомера имеются кросс-пики этого протона сорто-протонами обоих фенильных колец (приложение 8.3). Аналогичные результаты былиполучены и для пиразолов 30/31i. На этом основании основным продуктам можно уверенноприписать структуру 5-алкинилпиразолов 30f,i, а минорным – структуру 3-алкинилпиразолов31f,i. В остальных случаях отнесение продуктов к 5-алкинилпиразолам было сделано наосновании схожести их спектров ЯМР со спектрами соединений 30f,i.В спектрах ЯМР13С характеристичным является сигнал незамещенного атома углеродаСН пиразольного кольца. Для 5-алкинилпиразолов 30 сигнал «иминного» атома С3 расположенв области δ ~138-140 м.д., тогда как для 3-алкинилпиразолов 31 сигнал атома С5 наблюдается вболее сильном поле (δ ~125 м.д.).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
