Диссертация (1150132), страница 14
Текст из файла (страница 14)
Такое же строение было приписано и остальнымполученным продуктам по аналогии их спектров ЯМР, поскольку во всех случаях наблюдалсяпостоянный набор сигналов, отвечающих фрагменту 2-метиленпирролона. Так, спектры ЯМР1H содержат два характеристичных синглета при δ ~ 5.8 и 8.1 м.д., отвечающих фрагменту=CH–Si и протону в пятом положении пиррольного кольца, соответственно. В свою очередь,сигналы атомов углерода остова молекулы также находятся на постоянных позициях при δ ≈112 (C4), 121 (=CH–Si), 146 (C2), 152 (C5) и 184 (C3) м.д. в спектрах ЯМР 13C.Для исследования границ применимости метода мы ввели наиболее активный енинон 4а вреакции с различными анилинами, включая соединения с акцепторными заместителями,алкиламинами и некоторыми аминогетероциклами (схема 22).Для первой серии опытов мы использовали различные анилины.
В реакции с 4-фторанилином был успешно получен продукт 39ad, и даже из анилинов с заместителями,проявляющими сильный акцепторный характер (метиловый эфир 4-аминобензойной кислоты и4-(трифторметил)анилин), синтезированы соответствующие продукты 39ae и 39af с выходом68%. Были использованы и орто-замещённые анилины 37g-i, реакции с которыми потребовалинесколько большего времени для завершения, а выходы продуктов оказались чуть ниже посравнению с пара-замещёнными аналогами (ср.
37c и 37i; 37f и 37g), но всё же не менее 62%.Неожиданнохорошопрошлиреакциисостерическизатруднённымианилинами–мезитиламином 37j и 2,6-диизопропиланилином (37k). В обоих случаях выходы продуктовсоставили более 80%, что демонстрирует толерантность реакции к стерическим препятствиям.Следующую серию составили реакции с аминогетероциклами, в которых мы надеялись86получить N-гетероарилпирролоны. Однако в реакциях с 2-, 3- и 4-аминопиридинами, а также2-амино-1,3,4-окса- и тиадиазолами не наблюдалось образование продуктов типа 39. Тем неменее, реакции с 2-аминотиазолом 37l и 5-аминопиразолом 37m были успешны. Из этогоможно сделать вывод о том, что для данного превращения подходят лишь аминогетероциклы сπ-донорным ядром.Схема 22Наконец, былиизучены иреакциис моноалкиламинами. Прииспользованиин-пропиламина (37n) для успешного завершения реакции было достаточно более низкойтемпературы, поскольку соответствующий енамин циклизовался уже при 175 °С.
Реакции состальными алкиламинами протекали гладко в стандартных условиях, а выходы ожидаемооказались выше, чем в случае анилинов. Влияние стерического фактора легко проследить поснижению выхода пирролонов в ряду N-пропил > N-циклопентил ≥ N-трет-бутил.87Схема 23Интересной представляется реакция енинона 4а с бензидином 37s, в результате которойбыл получен бис-пирролон 39as (схема 23). Обычная методика (с проведением обеих стадий вдифениловом эфире) в данном случае оказалась неприменима, что связано, по-видимому, скрайне низкой растворимостью бензидина в Ph2O даже при нагревании. Однако енамин 38asбыл получен с хорошим выходом при проведении реакции в ТГФ при 60 °С.
Теоретически этотенамин может существовать в трёх различных формах: симметричных (E,E)- и (Z,Z)-, а такженесимметричной (E,Z)-, однако в спектре ЯМР 1Н этого соединения были зафиксированытолько сигналы обеих симметричных форм. В соответствии с нашими ожиданиями, енамин38as зациклизовался при нагревании до 200 °С, и нам удалось получить соответствующийбис-пирролон с общим выходом 66%.Схема 24Необходимо отметить полную региоселективность всех реакций, в которых не наблюдалосьобразование изомерных 4-пиридонов 40.
Хорошо известно, что присоединение азотистых88нуклеофилов к активированным кратным связям (аза-реакция Михаэля) обычно протекает вβ-положение к электроноакцепторной группе, и, судя по литературным данным, подобныевнутримолекулярные реакции в основном протекают так же [171]. Внутримолекулярноеприсоединение к силилированным ацетиленам ранее не было изучено, но в нашем случаеобратнаярегиоселективностьприсоединенияочевидносвязанаименносналичиемTMS-группы при тройной связи. С учётом того, что TMS-группа не создаёт значительныхстерических препятствий [172], можно предположить, что решающим фактором являетсяспособность атома кремния к эффективной стабилизации анионного центра в α-положении,который возникает в интермедиате А.
В результате вместо 6-эндо-диг-циклизации собразованием пиридона 40 реакция протекает селективно по 5-экзо-диг-механизму, ипирролоны 39 оказываются единственными продуктами.Схема 25Наконец, рассчитывая получить N-аминопирролоны, мы провели реакции кетона 4а сN,N-диметилгидразином и бензгидразидом (схема 25). Сначала обе реакции были выполненыпо стандартной методике, и после нагревания в дифениловом эфире при 40 и 80 °С,соответственно, по ТСХ наблюдалось образование продуктов, которые предположительно былиидентифицированы как соответствующие енгидразины 38at и 38au по аналогии с предыдущимирезультатами.
Однако дальнейшее повышение температуры привело к полному осмолениюреакционных смесей, даже когда реакции проводились в инертной атмосфере, что наиболеевероятно связано с разрывом слабой связи N–N в условиях термолиза. После этого аддукт сдиметилгидразином 38at был получен отдельно, и его структура была подтвержденаспектроскопическими методами. Однако, в отличие от енаминов 38aa и 38as, нагревание89чистого енгидразина 38at в дифениловом эфире также привело лишь к осмолению реакционнойсмеси.Синий – спектр поглощения; красный – возбуждения; зелёный – испускания.Левая ось Y относится к спектру поглощения, правая – к спектрам возбуждения ииспускания.Рисунок 7.
УФ спектры 10-5 M раствора соединения 39ab в CHCl3Все полученные нами пирролоны являются кристаллическими соединениями, обладающими яркой окраской: от ярко-оранжевой до тёмно-красной, и уже на стадии синтеза мыобратили внимание на то, что многие из них флуоресцируют под лабораторной 254 нм УФлампой. Поэтому мы записали их спектры поглощения, возбуждения и эмиссии. Во всехспектрах поглощения присутствуют две или три полосы, причём одна из них являетсяхарактеристичной и находится при 432-479 нм. Длина волны испускания составляет ~ 550 нм,однако оказалось, что флуоресцентными свойствами обладают только пирролоны, содержащиепара-нитрофенильный заместитель, в остальных случаях эмиссия либо не наблюдалась, либо еёинтенсивность была ничтожно мала.
С другой стороны, заместитель при атоме азота такжеоказывает сильное влияние, и интенсивность испускания возрастает в ряду алкил < арил <гетероарил, причём наличие электронодонорного заместителя в ароматическом кольце снижаетинтенсивность, а акцепторного – увеличивает. Лучший результат был получен для пирролона39l, содержащего 2-тиазольный заместитель. Для этого соединения мы оценили квантовыйвыход флуоресценции (Φ = 6±1%), используя литературную методику [173].В заключение, как и в серии с гидразинами, мы провели реакцию кетона 13 с параанизидином (37а) в дифениловом эфире при 80 °С (схема 26).90Схема 26К нашему удивлению, единственным продуктом реакции оказался ацетиленовый кетон 3а– продукт деформилирования кетона 13. Пока остаётся неясным механизм превращения, однакоэтот результат позволяет утверждать, что синтетический потенциал полученных нами ениноноввсё же шире, чем у кетонов типа 13, даже несмотря на то, что они формально являютсясинтетическими эквивалентами.3.5.
РеакциисN-незамещённымипиразоло[1,5-a]пиримидинов3(5)-аминопиразолами.СинтезОтдельного внимания заслуживает реакция енинона 4а с аминопиразолами 28,содержащими незамещённый атом азота в кольце. С одной стороны, соединения 28 содержатпервичную аминогруппу, и мы могли бы рассчитывать на образование соответствующихпирролонов типа 39. С другой стороны, они могут рассматриваться как гетероциклическиеаналоги амидинов, что позволяло надеяться на получение пиразолопиримидинов 41.Схема 27Для оптимизации условий синтеза был взят 3-(4-метилфенил)-1Н-пиразол-5-иламин (28a),однако уже в первом опыте был получен отличный результат: после нагревания в этаноле при9180 °C в течение 8 ч с выходом 85% был выделен продукт 41a.
В тех же условиях былисинтезированы пиразолопиримидины, содержащие фенильный (41b) и пара-хлорфенильный(41c) заместители во втором положении, и их выходы составили 91 и 94%, соответственно(схема 27).Сохранение (триметилсилил)этинильного фрагмента во всех продуктах однозначноподтверждается спектрами ЯМР 1H и 13C, где наблюдались сигналы TMS-группы (δH ~ 0.3 м.д.,δC ~ –0.6 м.д.) и атомов углерода тройной связи при δ ~ 93 и 116 м.д.
Характеристичнымиявляются сигналы атомов водорода H3 и H5 при δ ~ 7.1 и 8.5 м.д., соответственно. В углеродныхспектрах можно легко отнести сигналы незамещённых гетероциклических атомов углерода,расположенные при δ ~ 95 (С3) и 148 (C5) м.д., а также самый слабопольный сигнал при δ ~ 156м.д., соответствующий атому C3a.Поскольку аминопиразолы 28 являются несимметричными бинуклеофилами, продуктамиреакций могли быть как пиразолопиримидины 41, так и изомерные им соединения 42,структура которых отвечает первоначальному замещению этоксигруппы енинона атомом азотапиразольного цикла.Рисунок 8Фактически, соединения 41 и 42 отличаются лишь положением этинильного заместителя,и сделать однозначный вывод о строении полученных пиразолопиримидинов на основанииданных спектроскопии ЯМР 1H и 13C, как и 2D NOESY, было бы невозможно.
По этой причинедля соединения 41a был снят спектр HMBC 1H-15N (приложение 8.13). В соответствии сожиданиями, в нём наблюдались проекции сигналов всех четырёх атомов азота при δ ~ 220,270, 280 и 365 м.д. Самый сильнопольный из них, очевидно, относится к узловому атому азота,самый слабопольный – к атому азота нитрогруппы, два оставшихся – к циклическим атомампиридинового типа N1 и N4, однако однозначное отнесение здесь невозможно. Для обеихструктур 41 и 42 можно было ожидать наличие кросс-пиков протона H3 со всеми тремяциклическими атомами азота.
С другой стороны, для соединения 41 могла быть виднакорреляция протона H5 с атомом азота N4 (и, возможно, слабая с N8), в то время как протон H7 в92структуре 42 может коррелировать с атомами азота N1 и N8 (и, возможно, слабо с N4). Однакооказалось, что в спектре HMBC проявляются лишь некоторые из ожидаемых кросс-пиков.Четко видно взаимодействие атома азота нитрогруппы с орто- и мета-протонамиароматического кольца в шестом положении, и кроме того в спектре присутствуют кросс-пикиузлового атома N8 с обоими циклическими протонами H3 и H5. Для этих протонов наблюдаетсякорреляция с разными пиридиновыми атомами азота, но такая картина может соответствоватькак структуре 41 (H3–N1(N4), H5–N4), так и структуре 42 (H3–N1(N4), H7–N1). Таким образом,получить однозначный ответ здесь также не удалось.Строение продукта 41а удалось окончательно установить по его спектру HSQMBC 1H-15N,с помощью которого были определены константы спин-спинового взаимодействия N–H(приложение 8.14).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
