Автореферат (1150111), страница 2
Текст из файла (страница 2)
Синтез 3-алкинил-2,5-диарилпиримидинов 5-7i: Pd(PPh3)2Cl2, CuI, DMF, Et3N, 80-90 °C, 20 h; ii: Pd(PPh3)2Cl2, CuI, i-Pr2NH, 80-90 °C, 4 h; iii:K2CO3, CH2Cl2/MeOH, r.t., 0.5 h.№1234567СубстратAr1Ar2Выход 5, %PhPh5a (79)4aPh4-MeOC6H45b (72)a,б4aPh4-O2NC6H45c (43)a4a4-MeC6H4Ph5d (81)4b4-ClC6H4Ph5e (75)4c4-MeOC6H4Ph5f (74)4d3,4-(MeO)2C6H4Ph5g (73)a,б4eаРеакцию проводили в ацетонитриле; б 6 часов.Выход 6, %Выход 7, %6a (93)7a (94)6b (95)6c (91)6d (86)6e (84)7b (95)7c (91)7d (93)-Для синтеза 5-(4-нитрофенил)пиримидина 5h был использован альтернативныйдвухстадийный подход, поскольку мы не смогли получить исходный эфир3-гидрокси-2-(4-нитрофенил)акриловой кислоты, необходимый для формированияпиримидонового кольца.
Вначале, взаимодействием енинона 18 с бензамидином 2 поранее разработанной в нашей научной группе методике был получен содержащийтерминальную тройную связь пиримидин 7h, последующее кросс-сочетание которогос иодбензолом привело к 5-(4-нитрофенил)-4-(фенилэтинил)пиримидину 5h.2-Хлорхинолин-3-карбальдегиды14,необходимыедлясинтезасоответствующих этинилсодержащих хинолинов, получены по литературнойметодике в две стадии. Затем по реакции Сузуки осуществлено их арилированиенагреванием субстратов в смеси растворителей DMA/H2O до 120 °С в течение 3часов.8Трансформация альдегидной группы в этинильный заместитель достигнутареакцией с диэтил(1-диазо-2-оксопропил)фосфонатом (BOR) в метаноле прикомнатной температуре в присутствии карбоната калия. К сожалению,взаимодействие с BОR сопровождалось образованием побочных продуктов, аварьирование условий проведения синтеза не дало положительных результатов.Полученные с наиболее высокими выходами 3-этинилхинолины 16a,b были затемиспользованы в кросс-сочетании Соногаширы с иодбензолом, что привело ксоответствующим 3-(фенилэтинил)хинолины 17a,b.2.2Исследование циклоизомеризацииНаличие гетероатома в центральном ядре субстратов могло сильно влиять наих реакционную способность по нескольким причинам.
Во-первых, азотсодержащиешестичленные гетероциклы являются электронодефицитными по сравнению скарбоциклическими аналогами. Во-вторых, при использовании для циклизациикислот Брёнстеда, могло происходить протонирование гетероцикла, что должноприводить к снижению активности субстратов. А при использовании кислот Льюисавозможно их координирование с атомом азота, также влияющее на протеканиереакции.2.2.1 Электрофильная циклоизомеризация (фенилэтинил)пиримидиновПервым этапом электрофильной циклизации пиримидинов 5a-h стал подборподходящего реагента на примере циклизации соединения 5a.
Как и ожидалось,пиримидиновый субстрат оказался менее реакционноспособным, и использованиетрифторуксуснойкислоты,успешноприменявшейсядляциклизациикарбоциклических аналогов, не приводило к бензохиназолину 21а даже приповышенной температуре. При комнатной температуре в более сильной сернойкислоте реакция закончилась через 3 часа. Нагревание 5а до 80 °С в серной иполифосфорной (РРА) кислотах позволило получить продукт циклизации 21а свыходами 91-92% через 1 час. Использование РРА при комнатной температурезатруднено из-за ее кристаллизации, а серная кислота не является подходящимреагентом для других субстратов, как будет показано далее.
Наилучшие результатыдостигнуты при растворении соединения 5а в избытке трифторметансульфокислоты(TfOH): продукт 21а был получен уже через 2 часа при комнатной температуре свыходом 97%. Попытки провести реакцию в инертном растворителе с применением9эквивалентного количества TfOH, к сожалению, оказались безуспешными.Нагревание 5а с кислотой Льюиса – PtCl2 – также не приводило к его циклизации.Оптимизированные условия позволили осуществить циклизацию пиримидинов5a,b,d,eспрактическиколичественнымивыходамисоответствующихбензохиназолинов 21. Необходимо отметить, что электронные свойства заместителейсущественно влияли на реакцию. Так, 4-нитрофенильная группа значительно снижалаактивность субстратов 5c,h. Для пиримидина 5с изомеризация не протекала даже придлительном нагревании, а циклизацию пиримидина 5h удалось осуществить толькопри 50 °С за 24 часа.
При этом выход бензохиназолина 21h составил всего 20%, атакже наблюдалось образование побочных продуктов. Вероятной причиной этогоявляется сильное смещение электронной плотности в сторону нитрогруппы, что для5с препятствует протонированию тройной связи, а в случае 5h затрудняетпоследующую электрофильную атаку на дезактивированное 4-нитрофенильное ядро.Таблица 2. Циклизация пиримидинов 5 в TfOH№1234567Пиримидин5a5b5c5d5e5f5gR1HHHMeClOMeOMeR2HHHHHHOMeR3HOMeNO2HHHHВыход 21, %21a (97)21b (95)021d (98)21e (97)021g (32)Выход 22, %0000022f (98)22g (65)85gOMeOMeH21g (87)a0b09NO2HH5habПри 0 °C.
При 50 °C в течение 24 ч.21h (20)С другой стороны, 4-метоксигруппа в арильном ядре при атоме С-5 впиримидине 5f кардинально меняет направление реакции (Таблица 2, строка №6). Вэтом случае с количественным выходом образовывался спироциклический продукт1022f, а соответствующего бензохиназолина не наблюдалось вовсе. Структура 22fоднозначно подтверждена данными РСА. Присутствие 3-МеО-заместителяактивирует в пиримидине 5g оба орто-положения в арильном фрагменте, что моглобы привести к конкурирующему образованию трех продуктов. В стандартныхусловиях (Таблица 2, строка №7) мы, действительно, получили два из них: 21g и 22g всоотношении 1:2 с общим выходом 97%. При понижении температуры реакции до0 °С с выходом 87% был выделен единственный продукт – бензохиназолин 21g.Следует отметить, что циклоизомеризация в 21g протекала региоселективно –образовывался только один из двух возможных региоизомерных продуктов.В ходе оптимизации условий реакции найдено, что для превращениясоединения 5а в бензохиназолин 21а эффективным реагентом также являлась сернаякислота, но для других субстратов результаты в H2SO4 и в TfOH заметно отличались.Например, из инертного в TfOH пиримидина 5с после двух часов нагревания при80 °С в H2SO4 с выходом 81% получен енол 23.
Присоединение воды,присутствующей в кислоте (98% концентрация), к электронодефицитнойацетиленовой связи пиримидина 5с происходило региоселективно; положениегидроксильной группы было однозначно установлено по спектрам ЯМР 13C-1H HSQCи HMBC. Это означает, что первоначально положительный заряд находился на томже атоме углерода тройной связи, что и при циклизации, однако в случае 5сосуществлялась только гидратация. Вероятно, из-за наличия при тройной связисильного акцептора протонирование соединения 5с идёт не по ней, а по любому изатомов азота пиримидинового ядра, в результате чего образуется интермедиат сбольшим вкладом алленовой структуры (II), неспособный циклизоваться. Вненуклеофильной среде TfOH дальнейшего превращения не происходит, а в H2SO4 калленовому фрагменту присоединяется вода, давая далее енол 23.
Следуетподчеркнуть, что образуется именно сопряженная система 23, а не таутомерныйкетон, что видно по сигналам этиленового (δ 6.33 м.д.) и гидроксильного (δ 16.55 м.д.)протонов в спектре ЯМР 1Н.Помимо этого, при реакции в серной кислоте соединения 5d после его полнойконверсии наблюдались только следы бензохиназолина 21d наряду со смесьюнеидентифицированных продуктов. Причиной этого может быть сульфирование илиокисление метильной группы.
Для метокси- и нитрозамещенных пиримидинов 5f,hкартина в серной кислоте была такой же как и при использовании TfOH, хотя выход22f был несколько ниже (Таблица 3).11Таблица 3. Циклизация пиримидинов 5d-f,h в H2SO4№1234Пиримидин5d5е5f5hRMeСlOMeNO2T, °C202020 (80)80t, ч3202 (0.5)2Продукт21d22f22f21hВыход, %следы8276 (67)23Выход в TfOH, %989820Единственным продуктом циклизации в H2SO4 хлорсодержащего пиримидина5е неожиданно оказалось спиросоединение 22f. Мы предположили, что причинойэтого также могла быть вода, присутствующая в H2SO4 (98%). Для подтвержденияэтого проведена реакция в TfOH с добавлением H2O (~10%), и действительно, былаполучена смесь 21e и 22f в соотношении 1:0.9 и общим выходом 89%.Основываясь на полученных результатах, можно предложить механизм дляобоих путей циклизации.Вначале происходит протонирование тройной связи, приводящее к винильномукатиону 24, который стабилизирован сопряжением с арильным заместителем.
Далее,путь А заключается в электрофильном замещении в орто-положении ароматическогокольца при атоме С-5 пиримидина с последующим формированием сопряженнойконденсированной трициклической системы бензо[f]хиназолина 21. Это превращение12осуществимо даже в случае электроноакцепторного заместителя R. А такие группыкак OMe или Cl резонансно активируют для электрофильной атаки промежуточногокатиона ипсо-положение ароматического кольца (путь В). При наличии воды вреакционной смеси происходит нуклеофильное замещение R с формированиемспироциклогексадиенона 22.Подтверждением этого механизма служит спектр ЯМР 1Н пиримидина 5е вTfOH, соответствующий структуре бензохиназолина 21е с двумя протонированнымиатомами азота (рис.1, слева, сигналы протонов NH в слабых полях, δ > 13 ppm).
Дляметоксипроизводного 5f в TfOH зафиксирован дикатион спиростроения, полноеотнесение сигналов которого, сделанное с помощью спектров ЯМР 13C-1H HSQC иHMBC, представлено на рис. 1 справа. При этом видно, что в спирокатионесохраняется метоксигруппа, а связь С-О является частично кратной, что приводит кнеэквивалентности связей С=С циклогексадиенового фрагмента.5е++5f++Рисунок 1. Отнесение сигналов в спектрах ЯМР дикатионов, образующихся в TfOHиз этинилпиримидинов 5е и 5f (химические сдвиги протонов даны обычным шрифтом,атомов углерода - курсивом).Для ипсо-циклизации метоксизамещенных карбоциклических субстратов поддействием иона иодония постулирован схожий механизм, но с отличием в последнейстадии, а именно, переносом к внешнему нуклеофилу метильного катиона.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
