Диссертация (1145442), страница 22
Текст из файла (страница 22)
Для экзо-подхода, ведущего к транс-изомерам 122a-g, таких препятствий нет, вследствие чего образуются исключительно эти изомеры.120Схема 69MeMeONMeэндо-подходXцис-аддуктON N MeHOHNэкзо-подходMeтранс-аддуктOMeMeЗаметим, что при комнатной температуре в спектрах ЯМР 1Н реакционных смесей сигналы протонов H1 и H3 обоих изомеров сильно уширены.
Несмотря на наблюдаемое уширениелиний, все-таки, можно оценить соотношение компонентов реакционной смеси по сигналампротонов Н2 (триплет) транс-аддуктов 122a-k и плохо разрешенным перекрывающимся сигналам протонов Н2 и Н3 цис-изомеров 123h-k (рис. 25).Рис. 25. Определение соотношения изомеров по спектру ЯМР 1Н реакционной смеси.Уширение сигналов (особенно для протона Н1), по-видимому, связано с несколько заторможенной инверсией атомов азота при комнатной температуре. В спектрах ЯМР 1Н трансаддукта 122a, полученных в интервале температур 20-100°C (DMSO-d6) наблюдаются динамические изменения, обусловленные увеличением подвижности скелета и усреднением сигналовпротонов различных конформеров при повышении температуры. При этом сильно «размытый»при комнатной температуре синглетный сигнал протона Н1 при температурах 80-100°C приобретает вид дублета с константой J ~7.0 Гц (рис.
26). Аналогичные изменения наблюдаются и вспектрах ЯМР 13С соединения 122a (DMSO-d6).121Рис. 26. Динамические изменения спектров ЯМР 1Н (DMSO-d6) транс-изомера 122a.Несмотря на то, что не все цис-аддукты 123h-k были выделены индивидуально, сходствоих спектров ЯМР 1Н позволило практически полностью охарактеризовать эти соединения поданным спектров смесей.В случае N-(1-нафтил)малеимида 60j в аддукте 122g спектральная картина дополнительноусложнялась ввиду образования смеси атропоизомеров в результате затрудненного вращения 1нафтильной группы, из-за чего в спектре ЯМР 1H транс-аддукта 122g для протонов H1, H2 и H3наблюдался двойной набор сигналов соответствующих атропоизомеров.
Как показало исследование методом динамического ЯМР 1H, барьер вращения при взаимном превращении атропоизомеров достаточно высок, и даже при температуре ~140°C наблюдалось только сближение иуширение соответствующих пар сигналов, но их коалесценция достигнута не была.Для подтверждения конфигурации циклоаддуктов был получен спектр 2D ЯМР 1Н (NOESY, 80°C, DMSO-d6) транс-аддукта 122a. В этом спектре наблюдался кросс-пик сближенных впространстве протона H1 при 4.20 м.д. и протонов метильной группы мезитильного фрагмента при 2.06 м.д. Расстояние между протонами метильных групп в мезитиле и протонами H2 иH3 при 3.84 и 4.04 м.д.
существенно больше, так что соответствующие кросс-пики в спектреотсутствовали. Основные пространственные взаимодействия в спектре аддукта 122a представлены на рис. 27.N7.55H 4.20H H 3.84O2.06NH3C2.75N CH3H4.04OCH3H3CРис. 27. Сдвиги и основные ЯЭО в спектре 2D ЯМР 1Н (NOESY) соединения 122a.122Сделанные для аддукта 122a отнесения сигналов в спектре ЯМР 1H были использованыпри определении конфигурации остальных продуктов циклоприсоединения 122a-k и 123h-k. Вотличие от аддуктов, полученных при термолизе диазиридина 25a, в спектрах ЯМР 1Н аддуктов, полученных при термолизе соединения 25b (имеющего в 3-м положении изохинолиновойсистемы две метильные группы) в присутствии N-арилмалеимидов уширение сигналов соответствующих протонов было значительно меньше, что указывало на увеличение скорости инверсии атомов азота в таких системах.При комнатной температуре соединение 25a не взаимодействовало с N-мезитилмалеимидом 60f в течение, по крайней мере, 11 дней, что косвенно подтверждает образование аддуктов не вследствие нуклеофильной атаки гидразинового фрагмента бициклического диазирина 25a по кратной связи имида, а в результате циклоприсоединения малеимида к первоначальнообразующемуся азометинимину.Как уже говорилось выше (раздел 3.2.5), полученная при термолизе диазиридина 25b в отсутствие диполярофила смесь этого диазиридина и гидразона 54b (~3:2), при нагревании с добавленым диполярофилом гладко превращалась в соответствующий продукт циклоприсоединения.
Длительное нагревание полученного встречным синтезом N-(3,4-дигидро-2(1H)-изохинолил)-N-метиленамина – 54a не приводило к образованию диазиридина 25a. Однако при нагревании этого гидразона в течение 10 ч в присутствии N-арилмалеимидов были получены те жесамые аддукты 122a,h,i и 123h,i, что и при термолизе в присутствии тех же малеимидов диазиридина 25a (схема 70), при том же соотношении транс- и цис-изомеров (см.
табл. 10).Схема 70NN54aCH2ON25a'NMeArN60ONHHON MeHONArтранс-122NHHON MeHONArцис-123Вполне очевидно, что реакция должна протекать через первоначальное образование азометинимина 25a' также вследствие [1,4-H]-сдвига, но не в диазиридине 25a, как ранее, а в гидразоне 54a. Таким образом, мы получили дополнительное подтверждение нашему предположению о возможном равновесии между гидразоном 54a и азометинимином 25a', сделанному вразделе 3.2.5.На основании вышесказанного можно заключить, что термолиз и 1-метил-1,3,4,8b-тетрагидро[1,2]диазирино[3,1-a]изохинолинов 25a,b, и N-(3,4-дигидро-2(1H)-изохинолил)-N-метиленаминов 54a,b происходит через промежуточное образование нестабильных C,N-циклических123азометиниминов.
Причем диастереоселективность циклоприсоединения этих азометиниминов кN-арилмалеимидам определяется, по-видимому, главным образом пространственными факторами. Увеличение стерических затруднений при введении в 3-е положение изохинолиновой системы двух метильных групп практически исключает эндо-подход азометинимина 25b' к N-арилмалеимидам и значительно повышает скорость инверсии атомов азота в циклоаддуктах.В литературе хорошо известны примеры генерации нестабильных 1,3-диполей из системтипа X=Y-ZH путем термически индуцированного в них 1,2-прототропного сдвига с последующим перехватом азометиниминов активными диполярофилами (схема 71) [например, 249,250]. Однако такое превращение исследовалось только для ациклических гидразонов.
Образование азометиниминов вследствие термического [1,4-H]-сдвига, насколько нам известно, в литературе не изучалось. По нашему мнению, разработка нового метода генерации нестабильныхC,N-циклических азометиниминов in situ при нагревании гидразонов типа 54 представляло какпрактический, так и теоретический интерес.Схема 71PhNOX Y ZHX Y ZH60Z = CHAr, Y = N, Z = NPhOOHArHPhNOHNHN PhДля проверки этого предположения первоначально мы попробовали генерировать азометинимин при нагревании модельного ациклического гидразона 124, полученного из бензальдегида и N-бензил-N-фенилгидразина, в присутствии N-арилмалеимидов. Однако желаемых продуктов циклоприсоединения даже при варьировании условий реакции (температуры и растворителя) получить не удалось (схема 72).Схема 72ON ArHNN124OXNHHO60NHNOArНа следующем этапе проверки указанной гипотезы мы синтезировали соответствующиегидразоны ацетальдегида, ацетона и ароматических альдегидов с «гидразинами» со скелетомN-(3,4-дигидро-2(1H)-изохинолина.
Однако нагревание и этих соединений в присутствии Nарилмалеимидов не привело к искомым циклоаддуктам типа 122/123 (схема 73).124Схема 73ON ArR'NNOR'NRNXRHH60ONR'NHNROAr122/123125125, R = Me, R' = H (a); R = R' = Me (b); R = 4-XC6H4, R' = H (c)Несмотря на неудачу в этих экспериментах, мы полагаем, что описанная выше термическая генерация азометиниминов из гидразонов формальдегида 54a,b, все-таки, может быть реализована при использовании и других гидразонов формальдегида.3.5.2. Циклоприсоединение in situ генерируемых арил(3,4-дигидроизохинолиний-2-ил)амидовк N-арилмалеимидам [251,252]Взаимодействие нестабильных C,N-циклических азометиниминов 35b-d, генерированныхin situ тремя различными способами а) из 2-(2-бромэтил)бензальдегида 29 и арилгидразинов, б)из гексагидротетразина 31b или в) из изохинолиниевой соли 32d и поташа, с N-арилмалеимидами 60 привело к образованию исключительно транс-изомеров 126a-j независимо от методагенерации диполя (схема 74).Схема 74BrOEt293NPhN NArNHNил H2иPyONN NPh3COK231bBrNNH32d35b-dNArAr'N O80-100°C56-72%60H1H2ONN ArH3ONAr'126a-jтранс-NHHON ArHNAr'Oцис-2,4-DNP35, Ar = Ph (b), 4-NO2C6H4 (c), 2,4-(NO2)2C6H4 (d); 126, Ar = Ph, Ar' = Mes (a), Ph (b), 4-BrC6H4 (c), 4MeOC6H4 (d), 4-NO2C6H4 (e), 2,6-(CH3)2C6H3 (f), 2,6-Cl2C6H3 (g); Ar = 4-NO2C6H4, Ar' = Ph (h), Mes (i); Ar= 2,4-(NO2)2C6H3, Ar' = Mes (j)Сравнивая использованные способы генерации азометиниминов 32b-d, выделим способ а– самый простой и удобный в синтетическом плане, поскольку получение азометиниминов в125нем осуществляется непосредственно из альдегида и коммерчески доступного арилгидразина.Этот метод не требует выделения промежуточных исходных и осуществляется в одной колбе(one-pot).
С другой стороны, при термической генерации азометинимина 35b из гексагидротетразина 31b в присутствии N-фенилмалеимида 60a по методу б получаются очень чистые реакционные смеси, содержащие >99% циклоаддукта 126. Дополнительным плюсом использованияспособа б (в отличие от способов а или в) является отсутствие в реакционной смеси оснований(пиридина, триэтиламина или поташа), которые могут взаимодействовать с диполярофилами.Однако этот метод требует предварительного получения и очистки исходного соединения 31b.Относительная транс-конфигурация полученных продуктов циклоприсоединения былаоднозначно установлена по данным спектроскопии 2D ЯМР 1Н (NOESY) на примере аддукта126f, т.к.
отнесение конфигурации только по константам спин-спинового взаимодействия протонов H1 и H2 было ненадежно – в конденсированных 5-членных циклических системах величина J ~8 Гц может отвечать как транс-, так и цис-аддуктам. Наиболее характеристичныйкросс-пик в спектре NOESY отвечал пространственному взаимодействию протона при 4.84м.д. и протонов метильной группы при 1.89 м.д. (расстояние между протонами ~2.5 Å), приэтом отсутствовали кросс-пики, отвечающие взаимодействию протонов метильных групп при 1.89 (2.12) м.д. с протонами при 3.13 и 4.17 м.д. (расстояние между протонами ~3.5-4 Å), чтовозможно только при транс-конфигурации полученных аддуктов. Наблюдаемые в спектреNOESY соответствующие химические сдвиги (типичные для всех аддуктов 126a-j) и основныепространственные взаимодействия (ЯЭО) в аддукте 126f, а также его рассчитанная пространственная модель приведены на рис.
28. Добавим, что в спектре ЯМР 1Н при комнатной температуре не обнаруживалось уширения сигналов, характерного для аддуктов N-арилмалеимидов сазометинимином 25a' (раздел 3.5.1), поскольку введение более объемистой арильной группывместо метильной, видимо, заметно уменьшает конформационную пластичность скелета.6.922.36H H H 1.95H2.85H3.04N4.84NH4.177.99 H HH3.13OONMeMe1.897.682.12Рис. 28. Хим. сдвиги (м.д.), схема основных ЯЭО в спектре 2D ЯМР 1Н (NOESY) и пространственная модель аддукта 126f.Исключительная транс-диастереоселективность циклоприсоединения C,N-циклическихазометиниминов 35b-d к N-арилмалеимидам по сравнению азометиниминами 25a',b', обуслов-126лена, по-видимому, увеличением стерических препятствий при переходе от метильной к арильной группе. Модельный анализ пространственного течения реакции показывает, что трансаддукт должен образовываться при экзо-подходе соответствующего E- или Z- изомера азометинимина к N-арилмалеимиду. Как видно из схемы 75, приведенной ниже, экзо-подход как E-, таки Z-изомера к диполярофилу выглядит предпочтительнее, тогда как эндо-подход, ведущий кцис-аддуктам, должен испытывать пространственные затруднения со стороны диметиленовогомостика в 3,4-дигидроизохинолине.Схема 75RNOE-изомерNNHZ-изомерNэкзо-подходONROэндо-подходNHHOORNOOONRПо данным расчетов методом DFT (Gaussian 03, B3LYP, базис 6-31G(d)) [253] Z-изомерзначительно стабильнее E-изомера (ΔΔGZ-E = -7.7 ккал/моль), что косвенно подтверждает участие в циклоприсоединении именно этого изомера.3.6.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
