Диссертация (1145009), страница 3
Текст из файла (страница 3)
Гиперхолестеринемия способствует инфильтрации и отложению ЛПНП в артериальной интиме[380], в которой инициируется прогрессирующий оксидативный процесс, приво-11дящий к окислению ЛПНП (oк-ЛПНП), которые при поглощении макрофагамизапускают воспалительную реакцию в стенке артерии, вызывая дисфункцию эндотелиальных клеток и гладкомышечную пролиферацию. Кроме того, модифицированные ЛПНП повышают экспрессию молекул адгезии лейкоцитов (сосудистаямолекула клеточной адгезии VCAM-1, E/P-selectin), так и других хемокинов, таких как макрофагальный колониестимулирующий фактор (M-CSF) и моноцитарный хемоаттрактантный белок (MCP-1), в клетках эндотелия. Через эти механизмы oк-ЛПНП экспансируют воспалительный процесс, индуцируя моноциты к интенсивному проникновению в субэндотелиальный слой и дифференцировке вмакрофаги, с повышением экспрессии scavenger рецепторов (SRs) и toll-like рецепторов (TLRs) на поверхности активизированных макрофагов [474, 338, 213, 567].Scavenger рецепторы (SR-AI and AII, MARCO, CD36, CD68, SR-PSOX) распознают различные структурные компоненты, включая бактериальные эндотоксины, апоптотические клетки и oк-ЛПНП, которые активизируют клетки и утилизируются фагоцитозом.
Однако, при избыточном образовании ок-ЛПНП, превышающем их элиминацию макрофагами, происходит накопление липидов в макрофагах с превращением их в пенистые клетки. В свою очередь, прикреплённые кTLRs ок-ЛПНП инициируют каскад реакций, вызывающих активацию клеток через передачу трансмембранных сигналов [445], которые активизируют нуклеарный фактор транскрипции каппа B (NF-κB) и митоген-активируемую протеинкиназу (MAPK), что вызывает экспрессию большого количества генов, которые кодируют различные цитокины, протеазы, рекрутирующий лейкоциты белок, продукцию реактивных кислородных радикалов и фагоцитоза, что способствует началу и усилению местного воспалительного процесса с формированием порочного, самоподдерживающегося круга воспалительных пероксидазных реакций.
Кроме ок-ЛПНП триггером для TLRs могут быть белки теплового шока (HSP) 60,бактериальные мембранные компоненты и вирусная ДНК или вирусная РНК. Таким образом, активатором процесса развития атеросклероза могут являться несколько стимулирующих факторов [579, 437].12Т-лимфоциты участвуют в формировании атеросклеротических изменений,так же как и моноциты, и играют ключевую роль в формировании адаптивногоиммунитета.
Клетки адаптивного иммунитета распознают специфичные молекулярные структуры, представляемые антигенпрезентирующими клетками, детерминантными факторами главного комплекса гистосовместимости (major histocompatibility complex – MHC). Активность данных клеток зависит от генерациибольшого количества антигенных рецепторов, таких как Т-лимфоцитарные рецепторы (TCRs) и иммуноглобулиновые рецепторы, процессов перегруппировки вбластных клетках. Эффекторная активность адаптивной иммунной системывключаетпрямуюатакуантигена,переносимогоцитотоксическимиT-лимфоцитами (CTL), стимуляцию В-лимфоцитов к продукции антител против антигена, и индукцию воспаления с инициацией механизмов врожденного ответа наантиген [569, 416, 537, 541].В атеросклеротически изменённых тканях всегда присутствуют CD3 Тлимфоциты с преобладанием клеток с фенотипом CD4+ CD3+ TCRα/β+.
Распознание белков антигенов, представленных Т-лимфоцитам как фрагменты молекулосуществляется главным комплексом гистосовместимости II класса. Начальнаяактивация "наивных" Т-лимфоцитов требует сильных активирующих стимулов,лучше всего обеспеченных дендритными клетками, специализированными макрофагами. Успешная активация формирует у остающихся Т-лимфоцитов памятиболее низкий порог активации, поэтому для последующей стимуляции требуютменьшее количество антигена и реактивация может встречаться в нелимфоидныхтканях, таких как стенка сосуда. Постстимулированные Т-лимфоциты преимущественно имеют подтип хелпера Th1 и секретируют интерферон (IFN-γ) и IL-12[284, 538, 365, 573, 512, 546]. IFN-γ активизирует макрофаги, улучшая эффективностьпредставления антигена и понижая порог для TLR зависимой активации; что увеличивает синтез TNF-α, мощного провоспалительного цитокина с NF-κB активацией и секрецию интерлейкина-1 (IL-1) [390, 350, 534].
Антигеном, вовлеченным ватеросклероз, являются белки теплового шока 60 и 65 (HSP60-65), продуцируемые в большом количестве повреждёнными клетками, которые действуют как13шапероны для ограничения денатурации других клеточных белков. Высвобождение HSP60 может индуцировать не только специфические антитела и Тлимфоциты, но также и непосредственно активизировать врожденный иммунитетчерез связывание TLR-4 рецепторами бактериальных эндотоксинов [362, 554, 160].Цитокины, продуцируемые Th1 клетками и макрофагами при стимуляциисекреции формируют цитокиновый каскад. В результате повышенные уровни IL1, IL-6, TNF-α, IFN-γ и C-реактивного белка (C-RP) могут быть обнаружены в периферическом кровотоке, повышенные уровни которых являются предикторомнеблагоприятного прогноза.
Таким образом, активация ограниченного числа иммуноцитов может запускать цитокиновый каскад с формированием системногопоражения. Увеличенные уровни C-RP у больных с острым коронарным синдромом, вероятно, отражают эту воспалительную активность в коронарных артериях,а не в ишемизированном миокарде, следовательно, воспалительная иммунная активация в коронарных артериях предопределяет развитие острого коронарногосиндрома, маркерами которого служат уровни циркулирующих воспалительныхцитокинов [400, 234, 493].Центральное богатое липидами ядро атероматозной бляшки переполненомакрофагальными пенистыми клетками, продуцирующими большое количествотрансформирующего фактора роста (TGF-β), мощного прокоагулянта, которыйможет стимулировать формирование тромба при контакте с кровью [395, 494].Атероматозная бляшка подвержена динамическому ремоделированию и обладаетметаболической активностью [576, 388].
Баланс между синтетическим и дегративными процессами, контролируемыми медиаторами воспаления, регулирует уровень коллагена в бляшке. INF-γ может ингибировать синтез внутритканевого коллагена SMCs [386]. Провоспалительные цитокины вызывают экспрессию ферментов, способных разрушать элементы артериальной внеклеточной матрицы (ECM);в частности матриксные металлопротеиназы (MMP) могут ухудшить волоконцаколлагена, которые обеспечивают прочность фиброзного колпачка бляшки [167,290].
SMCs также влияют на уровни ECM посредством продукции изоформ ткане-вых ингибиторов металлопротеиназ (TIMPs) [454]. Воспаление способствует эро-14зированию эндотелиальных клеток, оголяя тромбообразующую субэндотелиальную матрицу [533, 216] и индуцируя апоптоз эндотелиальных клеток [239, 269] иувеличивая экспрессию TGF-β и PAI-1 [518, 317, 198].Th1 активированные клетки, участвующие в атерогенезе, продуцируют цитокины, такие как IL-12 и IL-18, которые стимулируют их собственную пролиферацию и ингибируют эффекты Th2 [594, 558, 441, 277, 414, 415, 253]. Напротив, IL-4 иIL-10, продуцируемые Th2, могут ингибировать активность Th1 и замедлять сосудистые изменения [413, 483, 209].
Иммуновоспалительные механизмы принимаютактивное участие в развитии коронарного атеросклероза. Существенная роль вэтом процессе принадлежит цитокинам. Содержание IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8, TNFα, IL-2 в крови, мРНК IL-1β, IL-2, IL-6 и TGF-β в сосудистой стенке повышается убольных коронарным атеросклерозом. В основе трансформации липоидоза артерий в атероматоз лежит индукция механизмов адаптивного (специфического) иммунного ответа [71].Антитела, продуцируемые В-лимфоцитами менее вовлечены в патогенез атеросклероза и осуществляют протективную функцию через различные механизмы[271, 188].
Циркулирующие IgG могут связать и инактивировать антигены окЛПНП, которые представляют хронический иммунологический стресс для бляшки. Уменьшение циркулирующих уровней IgG к ок-ЛПНП обусловлено экстремальной активацией Th1 при сосудистых поражениях с нарушением регулирования Th1/Th2 ответа и служит маркером сниженной активности защитных клеток,в частности, В-лимфоцитов, активация которых находится под контролем Th2 пути [565, 282].Таким образом, атерогенез представляет собой хронический, периодическиобостряющийся иммунновоспалительный процесс повреждения сосудов с нарушением проницаемости и повреждением эндотелия в ответ на метаболические,химические или инфекционные повреждения, вследствие изменения сосудистойстенки, вызванного нарушением холестеринового обмена, взаимодействия компонентов липидного обмена и иммунных факторов, активации процессов пере-15кисного окисления липидов в стенке артерий и воздействия продуктов свободнорадикального окисления.Атеросклеротический процесс представляет собой последовательный взаимообусловленный ряд изменений сосудистой стенки воспалительного характера,начинающийся с дисфункции и повреждения эндотелия, которое морфологическихарактеризуется нарушением цитоскелета, ослаблением межклеточных связей,изменением расстояния между клетками, экспозицией субэндотелиальных структур [524, 14, 22, 37, 147, 195, 561].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
