Диссертация (1145009), страница 4
Текст из файла (страница 4)
Биохимической основой атеросклероза являетсянарушение поглощения клетками ЛПНП вследствие перекисного окисления активированными нейтрофилами. В результате в крови накапливаются ЛПНП, которые также окисляются активированными нейтрофилами, гиперлипопротеинемиясопровождается накоплением антител против ок-ЛПНП, а циркулирующие иммунные комплексы, в состав которых входят липопротеины, вызывают отложениелипидов в стенках сосудов [526, 123, 267, 263, 95, 126, 127, 41].
Ок-ЛПНП индуцируют активацию метаболизма фагоцитов, в результате которого в зоне образованияатеросклеротической бляшки повышается концентрация протеиназ (катепсин G,эластаза, коллагеназа) с накоплением активных форм кислорода, разрушающихкомпоненты соединительной ткани стенки и, как следствие, усиливается проницаемость эндотелия сосудов [401, 364, 89, 204, 26, 566].Атерогенез характеризуется признаками хронической воспалительной реакции – повышением в сыворотке крови уровня С-реактивного белка, сиаловых кислот, фибриногена, плазминогена, цитокинов, общего количества лейкоцитов –развитие которых связывают с персистенцией инфекции [232, 171, 522]. Важнымифакторами первичного повреждения эндотелия считаются бактериальная и вирусная инфекции и сопутствующие им клеточные и гуморальные иммунные и/илиаутоиммунные реакции [233, 266, 308, 387, 319, 334].
Под действием первичного повреждения эндотелий экспрессирует цитокины (IL-1, TNF-α, IFN-γ), хемокины(моноцитарный хемоаттрактантный фактор, IL-8) и факторы роста (трансформирующий фактор роста, основной фактор роста фибробластов и др.) [523, 499, 185]. Кучасткам эндотелия с повышенной адгезивностью прикрепляются моноциты и Т-16лимфоциты, которые мигрируют в субэндотелиальное пространство. Моноцитыдифференцируются в макрофаги, которые захватывают ок-ЛПНП, и транформируются в пенистые клетки [343, 399, 497, 180].
Ок-ЛПНП инициируют локальнуювоспалительную реакцию, сопровождающуюся гибелью эндотелиальных клеток ивызывающую дисфункцию эндотелия. Модифицированные ок-ЛПНП приобретают свойства аутоантигенов и стимулируют аутоиммунные реакции, проявляющиеся на клеточном и гуморальном уровнях. Кроме того, ок-ЛПНП модифицируют реакцию сосудистой стенки на ангиотензин II. Это приводит к нарушениювазодилатации и индуцирует протромботическое состояние, активируя тромбоциты и запуская каскад факторов коагуляции плазмы крови [258, 293, 325, 356, 571].Персистирующая инфекция инициирует сложную цепь иммунопатологических процессов с развитием иммунорегуляторного дисбаланса, способствующегоиндукции генерализованного воспаления, при котором эндо- и экзотоксины опосредованно вызывают усиленную активацию фагоцитов и клеток эндотелия [501,386].
Результатом данного процесса является повышенный синтез провоспали-тельных медиаторов, свидетельствующий о системном воспалении [449, 316]. Приатеросклерозе реактивность организма на инфекционные агенты вируснобактериальной коалиции более интенсивна, чем при аутоиммунных заболеванияхи характеризуется признаками иммунного воспаления [426, 3, 36].Инфекционные агенты и их компоненты могут вызывать активизацию адаптивного иммунного ответа через TLRs несколькими путями, включая молекулярную мимикрию, прямую Т-лимфоцитарную активацию и аутоиммунные реакции.Следует учитывать, что возбудители инфекции могут оказать влияние на сосудистую стенку непосредственно инфицированием ткани, участвуя, таким образом, впатогенезе атеросклероза [327, 208, 344, 481, 210, 301].Роль инфекции в патогенезе атеротромбоза связывается с повышением синтеза тканевого фактора и уровня фибриногена, активацией тромбоцитов [ 70, 93].
Убольных с атеросклерозом выявлена ассоциация повышения уровня Среактивного белка с высокими титрами антител к нескольким инфекционнымагентам, а также то, что стимуляция продукции тканевого фактора С-реактивным17белком потенцируется бактериальными полисахаридами [551]. При ответе организма на инфекцию и воспаление возникают сдвиги липидного метаболизма иуровня циркулирующих липопротеинов под влиянием цитокинов. Экспериментальными исследованиями показана способность цитокинов угнетать активностьмонооксигеназ печени с нарушением её метаболизирующей функции [7].
Цитокины (TNF-α, IL-10) усиливают синтез печёночного ХС и снижение катаболизма ХСв печени с нарушением состава липопротеинов. Между синтезом цитокинов иуровнем липидов существует обратная связь [438]. IL-2 активирует стрессиндуцированное накопление и высвобождение ХС лейкоцитами [ 429, 77]. Провоспалительный IL-6 повышает уровень ТГ и ХС. Выявлена тесная корреляция между способностью лейкоцитов синтезировать TNF-α и содержанием ТГ. В своюочередь ок-ЛПНП усиливают экспрессию тканевого фактора, вызванную бактериальными липополисахаридами и индуцируют продукцию IL-8, которая увеличивается пропорционально степени их окисления и резко увеличивают их атерогенность, т.е.
способность захватываться моноцитами/макрофагами с образованиемпенистых клеток [452, 379, 35, 286, 587].Результаты научных исследований обосновывают инфекционную природудолипидных изменений сосудов. Она подтверждается возможностью участия моноцитов периферической крови в транспорте вирусов в стенку сосудов [303, 443] синфицированием эндотелия и гладкомышечных клеток и их трансформации [ 2,331, 508]. Инфекционные агенты выделяют из атеросклеротических бляшек коро-нарных сосудов, сонных артерий, грудного и брюшного отделов аорты [ 300].
Персистенция инфекции в эндотелиальных клетках, гладкомышечных клетках и макрофагах индуцирует продукцию провоспалительных цитокинов и молекул адгезии, нарушает захват ЛПНП и их метаболизм, стимулирует накопление атерогенных липидов и эфиров холестерина макрофагами, преобразуя их в пенистые клетки [219, 307, 287].Липополисахариды грамотрицательных бактерий могут взаимодействовать сToll-подобными рецепторами (TLR4) и активировать клетки эндотелия, гладкихмышц и макрофаги интимы артерий, индуцируя их превращение в пенистые клет-18ки, насыщенные эфирами холестерина, и формирование атером [ 261, 544, 25, 200].
Виндукции атерогенеза могут принимать участие и другие бактериальные лиганды,в частности пептидогликан, а также эндогенные лиганды TLR микроорганизмов,синтезируемые при действии стрессогенных факторов [597, 51, 52]. Следовательно,начальным звеном патогенеза атеросклероза могут быть реакции, запускаемыевследствие взаимодействия TLR с экзогенными и эндогенными лигандами персистирующих микроорганизмов [16, 63].Атеросклеротическая трансформация сосудистой стенки ассоциирована с наличием внутриклеточных инфекций [278, 103, 24], развивается при взаимодействиифакторов врожденного и приобретенного иммунитета [54] и сопровождается развитием внутрисосудистого латентного воспалительного процесса, маркерами которого являются С-реактивный белок, провоспалительные цитокины (IL-1, IL-6,IL-8, INF-γ, TNF-α) и другие реактанты воспаления [82, 30, 80].
При этом наблюдается конкурентная связь инфекционных факторов и показателей липидного обмена (ЛПНП, ЛПОНП), а также признаки активации инфекционного процесса приослаблении приобретенного иммунитета. Атерогенные фракции липидов оказывают патологическое действие на сосудистую стенку в сочетании с другими факторами и преимущественно у лиц с атеросклерозом сосудов. Воспалительныйпроцесс усиливается по мере прогрессирования атеросклероза и приобретает улиц с наличием атеросклеротических бляшек характер системной латентной воспалительной реакции, на что указывает повышение концентраций провоспалительных цитокинов и С-RР [149].
Взаимосвязь между величиной комплекса интима-медиа и показателями инфекционного процесса позволяет считать персистенцию внутриклеточных микроорганизмов (вирусов и бактерий – CMV, HSV-1, C.pneumoniae, H. рylori) значимой для развития атеросклеротического процесса [100,29, 108]. Процесс утолщения стенки сосуда происходит в комплексном взаимодей-ствии с инфекционными, метаболическими (липидный обмен) и иммунными показателями [150].
Таким образом, инфекционный фактор оказывает действие настенку сосуда в условиях снижения иммунной резистентности организма и можетявляться индуктором латентного воспалительного процесса.19Следует отметить, что не все, а лишь определенные инфекционные агенты, всвязи с особенностями их метаболизма, белково-липидным составом их структури мембран, антигенной мимикрией, повышенным сродством к эндотелию сосудов,а также обладающие способностью изменять липидный спектр крови и модулировать иммунный ответ, могут поддерживать в организме хроническое воспаление,на фоне которого атеросклеротический процесс и его клинические проявленияреализуются наиболее выражено.
Этим, по всей вероятности, и ограничивается«круг претендентов» на роль триггеров атеросклероза такими инфекционнымиагентами, как С. pneumoniae, CMV, H. pylori [486, 302, 419, 15]. Развитие атеросклероза наблюдается чаще при одновременном выявлении у больных нескольких инфекционных агентов [171, 442]. Частота выявления ИБС значительно выше прикомбинации двух микроорганизмов – H.
pylori и C. pneumoniae по сравнению сизолированной инфекцией [85]. Однако наличие цитомегаловирусной и хламидийной инфекций у больных ИБС не связано с дестабилизацией заболевания (возникновение нестабильной стенокардии) и отсутствует зависимость выраженностисистемного воспаления при ИБС с уровнем образования антител к хламидийной ицитомегаловирусной инфекции [66, 332]. Более того, атерогенное изменение липидного профиля крови ассоциируется с инфекцией H. pylori, но не с C.рneumonia и CMV [321, 342].В основе проатерогенных эффектов C.
pneumoniae, CMV, H. pylori лежит несколько механизмов, подробно изложенных ранее [257, 442]:повреждение и лизис клеток эндотелия инфекционным агентом или егоЛПС вызывает гиперсекрецию цитокинов и продукцию прокоагулянтов;повреждение и лизис гладкомышечных клеток инфекционным агентом илиЛПС стимулирует гладкомышечную пролиферацию, этерификацию ХС и экспрессию цитокинов;активация тромбоцитов и их агрегация с инфицированными клетками эндо-телия способствует тромбогенезу;20инфицирование или активация моноцитов ведут к гиперсекреции цитокинови усилению воспалительного процесса в атероме, к гиперкоагуляции и продукцииактивных форм кислорода;индукция аутоиммунного ответа вследствие сходства между инфекционны-ми и человеческими антигенами, в частности HSP60;системные ответы макроорганизма на инфекцию, сопровождающиеся вы-свобождением маркеров воспаления, усиливающих воспалительный ответ и способствующих увеличению концентрации триглицеридов и снижению содержанияЛПВП.Таким образом, роль инфекционного фактора в этиологии и патогенезе атеросклероза [11, 246] обусловлена общностью патогенетических механизмов, развивающихся как при атеросклеротическом, так и хроническом инфекционномвоспалительном процессе и может быть схематично представлена следующим образом:- точками приложения являются эндотелиальные и гладкомышечные клетки,фибробласты, моноциты, макрофаги, нейтрофилы, тромбоциты, Т- и В- лимфоциты [124, 291, 308];- адгезия моноцитов и нейтрофилов на поверхности эндотелия активируетодни и те же белки клеточных взаимодействий: интегрины на мембране нейтрофилов и моноцитов, Е-селектин на мембране эндотелия и Р-селектин на поверхности тромбоцитов [186, 465];- оба патологических процесса проявляются активной инфильтрацией (хемотаксисом) тканей циркулирующими в крови моноцитами и нейтрофилами [53,264];- активированные нейтрофилы усиливают образование супероксидрадикалов,активируют перекисное окисление белков и липидов и определяют степень выраженности «окислительного стресса» [136, 283, 314, 318, 425];- индукция метаболизма функциональных фагоцитов приводит к активациисинтеза клетками хемоаттрактантов и секреции интерлейкинов [330, 254, 297, 488];21- активация цитокинового каскада стимулирует синтез гепатоцитами и секрецию в системный кровоток белков острой фазы (С–реактивный белок, сывороточный амилоид А, гаптоглобин, альфа-1 ингибитор протеиназ, липопротеин (а) ифибриногена [125, 491]; в интиме артерий отмечается усиленная пролиферациягладкомышечных клеток, увеличивается содержание холестерина, формируютсяатероматозные изменения в стенке артериальных сосудов [294, 595, 48, 259, 375, 378].Иммунная система слизистых оболочек (ИССО) является защитным барьером организма человека от воздействия внешних антигенно чужеродных агентови патогенной/условно-патогенной микрофлоры [201, 323].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
