Диссертация (1145009), страница 6
Текст из файла (страница 6)
Другие факторы патогенности H. pylori кроме HP-NAP, такие каквакуолизирующий цитотоксин (vacuolating cytotoxin - VacA), CagA, островок патогенности (PAI) и белок теплового шока (HSP) 90, способствуют экспрессии IL12 и активации Th1 реакции [543]. Вслед за инфекцией H. pylori клетки эпителияжелудка и моноциты начинают продуцировать другие Th1-индуцированные цитокины, такие как IL-18, уровни которых коррелируют с выраженностью воспаления слизистой оболочки желудка [584, 251], тяжесть которого усиливают макрофаги [348].Хронизация воспаления ассоциируется с мононуклеарной и лимфоцитарнойинфильтрацией, которая отражает напряжённость местного иммунного ответа,26однако элиминации H.
pylori не происходит и мононуклеарная инфильтрацияслужит основой прогрессирования или персистенции воспаления [20].КомпонентИССО,представленныйлимфоцитами,несущимиγ/δ-антигенраспознающие рецепторы, действует как аутологичная система надзора,устраняющая поврежденные клетки. Можно было бы предположить их увеличение при H. pylori-инфекции, однако этого не происходит ни в собственной пластинки, ни интраэпителиально. Иначе реагирует компонент ИССО, ассоциированный с α/β-антигенраспознающими лимфоцитами.
Их количество достоверновозрастает и в эпителии, и в собственной пластинке желудка у H. pyloriинфицированных, единовременно увеличивается и число Т-клеток памяти, составляющих до 85% Т-лимфоцитов собственной пластинки. Увеличение CD4+,CD45RO-клетоквсобственнойпластинкеиТ-лимфоцитовсα/β-антигенраспознающими рецепторами в эпителии четко коррелирует с активностью гастрита и интенсивностью H. pylori-колонизации [353, 447]. Отмеченноевозрастание трансмиграции и пролиферации лимфоцитов может быть обусловлено не только антигенспецифическим рекрутированием лимфоцитов и цитокинами,выделяемыми в избытке антигенпрезентирующими клетками в очаге воспаления:IL-1β, TNF-α, цитокины RANTES из семейства СС-хемокинов, количество которых резко увеличивается в слизистой оболочке при хеликобактерном гастрите [57,158], причём уровни секреции синтеза IL-1β и TNF-α коррелируют с выраженно-стью воспалительных и атрофических изменений слизистой оболочки желудка итяжестью хеликобактериоза [55] и прямо обусловлены наличием H.
pylori [118].Однако степень мононуклеарной инфильтрации собственной пластинки ещёне свидетельствует об эффективности местного иммунитета. H. pylori экспрессируют полипептиды, нарушающие процесс выработки цитокинов макрофагами.Липополисахариды H. pylori обладают низкой иммуногенностью, субминимальный антигенный стимул позволяет H. pylori длительно взаимодействовать с иммунной системой слизистых оболочек, обусловливая хронизацию H. pyloriинфекции [164, 456].27Другим фактором, позволяющим H.
pylori избежать влияния ИССО, являетсяантигенная мимикрия - сходство с Lewis-антигенами крови человека. Однако этоже свойство обусловливает и возникновение перекрёстной иммунизации. Поскольку Lewis-антигены экспрессируются неизмененной слизистой оболочкойжелудка, то в ходе H. pylori-инфекционного процесса появляются антитела к слизистой оболочке антрального отдела, то есть реализуется аутоиммунный компонент в патогенезе H. pylori-ассоциированных заболеваний, моделирующий организменно-бактериальные взаимодействия [394].
Этим объясняется активация клона IgG-продуцирующих плазмоцитов в собственной пластинке слизистой оболочки желудка при H. pylori-инфекции [173]. Логично ожидать при H. pyloriантигенном раздражении в собственной пластинке активации клона Влимфоцитов с экспрессией мембранного IgA. Однако активация sIgA иммунногоответа не происходит, а в краях язвенного дефекта преобладающим иммунофенотипом плазмоцитов являются IgG-синтезирующие.
Кардинальным отличием sIgAот IgG является неспособность первого, вступая в реакции с антигеном, присоединять комплемент. Напротив, комплекс IgG+антиген фиксирует комплемент иактивирует его по классическому пути с развитием вторичной альтерации слизистой оболочки при фагоцитозе иммунных комплексов лейкоцитами [ 13]. Другимотражением интенсивной антигенной стимуляции является экспрессия DRантигенов (HLA класса II) нелимфоидными клетками, в первую очередь, эндотелиоцитами, которые становятся при этом факультативными антигенпрезентирующими клетками, запускающими аутоиммунный механизм [46, 110] c формированием пула аутореактивных и перекрестно-реактивных Т-лимфоцитов, способствующих развитию аутоиммунного гастрита и атрофии слизистой оболочки [439,228].Взаимодействие клеток, представляющих антиген, и Т-лимфоцитов, в конечном итоге, заканчивается активацией клеточного иммунитета.
Однако в ряде случаев после взаимодействия с факультативными антигенпрезентирующими клетками Т-лимфоциты не получают стимуляции. Доказано, что подобная иммунологическая толерантность является следствием недостаточной экспрессии антиген-28презентирующими клетками антигенов HLA класса II. В этом случае непрофессиональным антигенпрезентирующим клеткам отводится роль усиления и поддержки тканевых воспалительных реакций. По контрасту с ними профессиональные антигенпрезентирующие клетки, взаимодействуя с Т-лимфоцитами, инициируют именно антигенспецифический ответ [129].Результаты иммуногистохимического исследования слизистой оболочки желудка и ДПК определяют среди клеток воспалительного инфильтрата клеткипродуценты цитокинов – IL-1, IL-4 и TNF-α с достоверным увеличением их количества при усилении воспалительной инфильтрации [96].
При инфекции H. pyloriв слизистой оболочке желудка преобладает активация клеток Th1 с продукциейIFN-γ, IL-12, IL-18, и TNF-α, способствующая повреждению слизистой [230, 260] инарушением Т-лимфоцитарных реакций на H. pylori [252, 519]. В балансе защиты иразвитии патологии при инфекции H. pylori также участвуют IL-23 (активаторTh1-клеток и промотер IL-17), IL-17 и IL-21 [222, 408, 211]. IL-17 стимулирует производство IL-8 и нейтрофильное воспаление слизистой оболочки [514, 568, 466].В основе иммунологической недостаточности при инфекции H.
pylori лежитуменьшение продукции Т-хелперов (CD4+), которые совместно с макрофагамиобеспечивают включение В-лимфоцитов в иммуногенез. Функциональная неполноценность хелперного звена иммунитета в какой-то степени компенсируется активацией Т-лимфоцитов с супрессорными эффектами, которым присущи цитотоксические свойства [370]. Известно, что цитотоксические Т-лимфоциты (CD8+) обладают супрессивными свойствами и могут блокировать включение Т-хелперов виммуногенез. Тенденция к снижению содержания в крови В-клеток (CD19+) сочетается с интенсификацией синтеза иммуноглобулинов А, М, G [162]. У больныххроническим хеликобактерным гастритом в общей циркуляции возрастает содержание NК-клеток (CD16+), обладающих цитотоксическим действием, которые относят к факторам неспецифической реактивности организма. В отличие от Тлимфоцитов, они разрушают клетки-мишени вне зависимости от генетически видового и организменного происхождения без предварительного контакта с антигеном (неиммунный цитолиз) [32].
Клетки крови с негативной активацией подвер-29гаются апоптозу, посредством которого из организма удаляются дефектные клетки. Сигналы к развитию апоптоза принимают рецепторы CD95+. Связывание FASантигена с FAS L лигандомизирует в клетках апоптоз [9]. Все это свидетельствуето дисфункции иммунной системы со снижением факторов иммунной защиты прихеликобактерном гастрите. В тесной связи с лимфоцитарными звеньями иммунитета при хеликобактерном гастрите функционирует система мононуклеарных фагоцитов, которая участвует в презентации антигена иммунокомпетентными клетками [509]. У больных с H.
pylori-хроническим гастритом выявлено достоверноеснижение фагоцитарной активности моноцитов по показателям фагоцитарногочисла и интегрального фагоцитарного индекса, возрастание в общей циркуляциидиформазанпозитивных моноцитов с активацией кислородзависимых механизмовфагоцитоза. Важной фагоцитарной характеристикой моноцитов является состояние их наружной цитоплазматической мембраны, которая является активно функционирующей структурой [133]. При изучении функций этой структуры выявленосущественное снижение способности моноцитов к адгезии и распластыванию.Снижение фагоцитарной активности и подавление фагоцитарных реакций характерно и для нейтрофилов. Все это свидетельствует, что у больных хроническим H.pylori-ассоциированным гастритом имеет место дисфункция тимусзависимогозвена иммунитета и выраженная функциональная неполноценность мононуклеарных и полинуклеарных фагоцитов [32].CD25+⁄Foxp3+ регулирующие Т-лимфоциты (Treg) являются субпопуляциейCD4 Т-лимфоцитов, обеспечивающих развитие толерантности.
Treg-лимфоцитыиграют важную роль в регулировании эффекторного иммунного ответа, подавляяактивацию и пролиферацию антигенспецифичных Т-лимфоцитов [532]. Tregлимфоциты регулируют Т-лимфоцитарные реакции, и через контакт с клетками ичерез растворимые факторы, такие как TGF-β и IL-10. Вызванный H. pylori гастрит связан с задействованием Treg-лимфоцитов, уровень которых коррелирует состепенью бактериального микробного обсеменения и экспрессией TGF- β слизистой оболочки [347]. Treg-лимфоциты увеличивают секрецию IL-10, способствующего ингибированной экспрессии IL-8 и активации NF-ḱB, вызванного H. py-30lori в желудочных эпителиальных клетках [495, 351].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
