Диссертация (1145009), страница 7
Текст из файла (страница 7)
Кроме того, накопление Tregлимфоцитов в слизистой оболочке [430], обусловливает тяжесть заболевания и замедляет репарацию повреждений слизистой. Таким образом, Treg-лимфоциты играют роль в пожизненной персистенции инфекции H. pylori и формировании иммунопатологической несостоятельности защитных регулирующих реакций приинфекции H. pylori.Таким образом, результатом взаимодействия инфекции H. pylori и иммуннойсистемы (опосредованно через MALT-систему) человека является длительное,хроническое сосуществование, обусловленное специфичным для H. pylori модулированием клеточного и гуморального ответа с развитием иммунопареза и депрессивного воздействия на Т-клеточное звено иммуногенеза.Цитокины – эндогенные биологически активные вещества – представляютсобой гетерогенную группу низкомолекулярных гликопротеинов, продуцируемыхактивированными клетками разных типов, преимущественно лимфоцитами, моноцитами, тканевыми макрофагами в ответ на внешний, внеклеточный стимул.Цитокинам, в частности интерлейкинам, принадлежит важная роль в развитии итечении хронических заболеваний органов пищеварения.
IL обеспечивают взаимодействие клеток внутри органа и связь между органами как в физиологическихусловиях, так и при действии различных патогенных факторов, при патологических состояниях общее число IL и содержание отдельных IL существенно возрастает [110, 68, 135, 220].IL-1β – эндогенный биологически активный медиатор неспецифическогодействия, один из первых включается в ответную защитную реакцию организмапри действии патогенных факторов.
IL-1β активирует Т- и В-лимфоциты, усиливает их цитотоксические свойства, оказывает пирогенный эффект, инициируетсинтез IL-6, TNF-α, простагландинов и др.IL-2 является фактором, который участвует в реализации Th1-клеточных реакций, играющих амбивалентную роль в патогенезе гастродуоденальной патологии.31IL-8 – хемокин, продуцируется моноцитами, лимфоцитами, эндотелиальными клетками, обладает хемотаксической активностью, привлекая в очаг повреждения нейтрофилы и Т-лимфоциты, регулирует адгезию лейкоцитов.
Наиболеевыраженное повышение уровня IL-8 наблюдается при обострениях ЯБ и желчнокаменной болезни.IL-6 по своим биологическим свойствам сходен с IL-1β, продуцируется макрофагами, лимфоцитами. В его синтезе могут принимать участие клетки Купфера,эпителиальные клетки внутрипеченочных желчных протоков, эндотелиальныеклетки, фибробласты. IL-6 стимулирует воспалительные, иммунные, метаболические процессы, регулирует рост и дифференцировку В-лимфоцитов, гепатоцитов.TNF-α – многофункциональный цитокин с выраженной плейотропностью,продуцируется макрофагами, лимфоцитами и играет ключевую роль в развитииместных и общих системных патологических процессов.
TNF-α регулирует интенсивность воспаления, иммунного ответа, активирует Т- и В-лимфоциты, естественные клетки-киллеры, оказывает гепатотоксический, пирогенный эффект,принимает участие в апоптозе, обладая стимулирующим влиянием на экспрессиюмолекул класса II основного комплекса гистосовместимости (HLA-DR), пролиферации клеток, повышает устойчивость к действию инфекционных факторов.IL-4 ограничивает распространенность и интенсивность воспаления, ингибирует продукцию провоспалительных IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α, активирует Влимфоциты, повышает синтез иммуноглобулинов, прежде всего IgG, IgE, способствуя продукции антител с защитными свойствами, нейтрализующих действиепатогенных агентов.IFN-γ, продуцируемый преимущественно Т-лимфоцитами, хелперами I типаи естественными клетками-киллерами, стимулирует активность макрофагов, усиливает экспрессию антигенов гистосовместимости на различных клетках, регулирует интенсивность иммунного ответа, повышает защитные свойства организма,оказывает выраженное иммуномодулирующее, противовирусное действие [113,268, 153].32Повышение содержания цитокинов, активацию цитокиновой системы следует рассматривать как показатель активности, прогрессирования заболевания, вовлечения в патологический процесс иммунной системы, ее разбалансирования[140, 116, 139].
В развитии и течении заболеваний разных органов и систем, в томчисле и органов пищеварения, важная роль принадлежит цитокинам. С их помощью реализуется широкое взаимодействие на субклеточном, клеточном, органном, системном уровнях, формирование комплексной защитной реакции, направленной на нейтрализацию патогенных агентов, их разрушение, элиминацию изорганизма, сохранение его структурной и функциональной целостности. В организме цитокины тесно взаимодействуют между собой, образуют универсальнуюкоммуникационную биологическую сеть, запускающую и регулирующую целыйкаскад воспалительных, иммунных, метаболических процессов.
Провоспалительные цитокины усиливают воспаление, явления альтерации, деструкции, стимулируют синтез острофазных белков печенью, окислительный метаболизм макрофагов. Продолжительный, повышенный синтез цитокинов может стать факторомпрогрессирования патологического процесса, оказывая прямое повреждающеедействие на клетки и ткани, индуцируя альтерацию, нарушение целостности сосудистой стенки, усиление и хронизацию воспалительного процесса [67, 142, 148,152].Локально запускаемый H. pylori цитокиновый каскад иммунного ответа играет ключевую роль в прогрессировании хронических воспалительных и деструктивных процессов в слизистой гастродуоденальной области [18, 57, 138], обусловленных характером взаимоотношений микроба и иммунной системы человека[193, 448]. Иммуногенные молекулы H. pylori стимулируют эпителиоциты к синтезу хемокинов – IL-8, GROα, что обеспечивает интенсивную межэпителиальнуюмиграцию нейтрофилов [274, 349, 409], которые активируют выработку цитокиновфагоцитирующими клетками на антигенную стимуляцию, поддерживающую хроническое воспаление слизистой оболочки [1, 5, 555].
Фагоциты через молекулы интегринов CD11/18 связываются с ICAM-1-рецепторами эндотелиальных клеток,что способствует их миграции к месту воспаления [173, 194]. Важную роль в за-33пуске провоспалительного ответа играет активация фактора транскрипции NF-κВ[384]. Активация этого ядерного фактора в эпителиальных клетках происходит после взаимодействия СаgА-белка поверхностной мембраны Н. pylori, а в моноцитах и макрофагах — при взаимодействии ЛПС Н.
pylori и СD14. Такой же эффектвызывает контакт ЛПС с Toll-подобным рецептором типа 4, который являетсямембранным корецептором CD14 в клеточном ответе на ЛПС. Цитоплазматическая часть Toll-рецептора гомологична таковой у рецепторов IL-1, IL-8, а активация NF-κВ происходит по тому же сигнальному пути, что и при действии IL-1[397]. CD4+-лимфоциты и макрофаги, инфильтрирующие слизистую оболочку, атакже клетки эпителия вырабатывают преимущественно провоспалительный пулцитокинов – IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8, IL-12, TNF-α, интерферон-γ (IFN-γ) [397, 97, 396,322, 163, 550, 531].Особенностью инфекции Н. pylori является угнетение противовоспалительного цитокинового профиля (IL-4, IL-10, TFG-β) [159, 489] и функциональной реактивности Т-клеток в ответ на стимуляцию через CD3-Т-клеточный рецепторныйкомплекс [21].
У больных язвенной болезнью ассоциированной с H. pylori имеетместо провоспалительная цитокинемия (увеличение сывороточной концентрацииIL-8, IL-1β, TNF-α, IFN-γ) наряду с повышением активности противовоспалительного цитокина – IL-4, взаимосвязанная с медленным и очень медленным фенотипом окислительного метаболизма в сыворотке крови. Наиболее выраженные изменения цитокинового профиля зарегистрированы у больных с очень медленнымфенотипом окислительного метаболизма, страдающих язвенной болезнью, ассоциированной с CagA штаммом H.
pylori [119]. Активность миелопероксидазы иобразование эндогенной Н2О2, выявляемой при гистохимическом исследованиигастробиоптатов, количество лейкоцитов в собственной пластинке слизистой оболочки, продуцирующих IL-1β и IL-8 коррелируют со степенью обсеменения H.pylori слизистой оболочки антрального отдела желудка [19].
Ведущими иммунопатогенетическими факторами эрозивного гастрита, ассоциированного с Н. pyloriявляются IL-1β, IL-2, IFN-γ, наряду с IL-10, участвующим в хронизации процесса[79, 154].34Антигены Н. pylori, проникающие через базальную мембрану, активируютмакрофаги собственной пластинки, а те секретируют провоспалительные цитокины IL-1, TNF-α, а также IL-8, способствующий хемотаксису нейтрофилов. Активированные макрофаги и дендритные клетки синтезируют IL-2, оказывающийпрямое действие на NK-клетки и существенно усиливающий высвобождение имиIFN-γ. IL-2 относят к основным Т-клеточным ростовым факторам, определяющимпролиферацию и дифференцировку Т-лимфоцитов, их субпопуляций.
IL-2 синтезируется хелперными лимфоцитами (CD4+) — Th0 и Th1. Его продукцию стимулирует IL-1β. IL-2 и сам регулирует свой синтез аутокринно через повышениеэкспрессии рецепторов IL-2 на Т- и В-клетках, а уреаза H. pylori индуцирует экспрессию поверхностных рецепторов IL-2 моноцитами крови [313]. Уровень IL-12в инфицированных тканях прямо зависит от числа моноцитов в инфильтрате. NKклетки в свою очередь направляют Т-клеточную реакцию по провоспалительномуTh1-типу. [50, 226, 521]. При инфицировании H. pylori местная иммунная реакцияразвивается преимущественно по Тh1-му типу с высокими уровнями экспрессииматричных РНК цитокинов IL-1β, IL-2, IL-6, IL-10, IL-18, IFN-γ, TNF-α в очагевоспаления слизистой оболочки и повышением экспрессии матричных РНК цитокинов в мононуклеарных клетках периферической крови [84].Антигенная стимуляция Н.
pylori сопровождается усиленным синтезом циркулирующих антихеликобактерных антител с повышением в периферическойкрови содержания иммуноглобулинов, отражающих степень антигенной стимуляции, колонизации слизистой оболочки желудка Н. pylori, интенсивность инфекционного и иммунного процессов [17, 296, 355, 360, 361, 329, 141]. Образующиеся придействии антигенов Н. pylori антитела оказывают инактивирующее, нейтрализующее действие. Однако специфические клеточные и гуморальные иммунныереакции из-за высокой вариабельности, частоты мутаций антигенов Н. pylori необладают достаточным протективным эффектом, необходимым для полной элиминации микроба, что обусловливает возможность рецидива [214, 296, 402].Длительная персистенция Н.
pylori, обострения хронического воспаленияслизистой оболочки способствуют через изменения функциональной активности35иммунной системы с нарушением баланса между цитокинами различных функциональных классов развитию вторичного иммунодефицита, аутоиммунного состояния, хронизации, прогрессированию заболеваний [56, 110]. Особенностью инфекции Н. pylori является значительное снижение функциональной активностинейтрофилов периферической крови с уменьшением уровней фагоцитарного индекса и фагоцитарного числа на фоне достоверного повышения спонтанного НСТтеста нейтрофилов.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
