Диссертация (1145009), страница 8
Текст из файла (страница 8)
В субпопуляции лимфоцитов периферической крови выявлено достоверное уменьшение содержания CD8+ клеток при одновременном увеличении субпопуляции CD4+ клеток. Степень дисбаланса субпопуляции Тлимфоцитов достоверно выше у больных с цитотоксичными штаммами Н. pylori,что отражает более глубокие изменения реактивности, разбалансировку в системеCD4/CD8. Следствием изменения иммунореактивности на Н. pylori является достоверное повышение в сыворотке крови концентрации провоспалительных цитокинов (IL-8, TNF-α, IL-1β, IFN-γ), наибольший уровень которых определяется убольных, инфицированных цитотоксичными штаммами Н. pylori [117].Активация Т-клеток и их эффекторной функции зависит от взаимодействияих рецептора СD28 с костимулирующими молекулами В7.1 (СD80) или В7.2(СD86) на поверхности антигенпрезентирующих клеток [197]. При инфицировании Н.
pylori отмечается повышение экспрессии молекул В7 [585]. Важную рольво включении механизмов специфического иммунного ответа играет и IL-1β, активирующий Т-лимфоциты. Под действием двойного сигнала (от антигенсвязывающего рецептора и от рецептора, связавшего IL-1β) в Т-лимфоцитах активируются гены IL-2 и гены рецепторов, специфичных для IL-2 [134]. Это стимулируетклональную пролиферацию специфичных к антигену Т-клеток.IFN-γ синтезируется Т-лимфоцитами 1-го типа и играет главную роль в качестве макрофаг-активирующего фактора, стимулятора функциональной активностиТ-лимфоцитов киллеров и NK-клеток.
TNF-α является сильнейшим стимулом дляпродукции IL-1β, являющегося главным как медиатор развития местной воспалительной реакции в сосудистой стенке, так и острофазового ответа на уровне организма. IL-1β синтезируется макрофагами и моноцитами, а также клетками сосу-36дистого эндотелия. IL-1β проявляет широкий спектр локальных и системных эффектов, к которым относятся: активация Т- и В- лимфоцитов, индукция синтезамолекул адгезии и IL-8 [33, 104, 113].
При Н. pylori-колонизации TNF-α (вместе сIL-1β) вызывает развитие воспалительных изменений слизистой оболочки непосредственно и через индуцирование экспрессии хемокина IL-8 эпителиальнымиклетками [357]. Причем на экспрессию IL-8 эпителиальными клетками влияет каксекретируемый эпителием, так и продуцируемый моноцитами крови TNF-α [455].Кроме того, TNF-α (вместе с IFN-γ) стимулирует экспрессию молекул класса IIосновного комплекса гистосовместимости на поверхности эпителиоцитов [520,+225, 519, 530], которые в дальнейшем, при распознавании их CD4 T-клетками, спо-собствуют альтерации эпителия [582]. У Н.
pylori-инфицированных наблюдаетсядостоверное повышение продукции TNF-α наряду с другими провоспалительными цитокинами [292, 458]. Более того, отмечена тесная корреляции между повышением уровней секреции TNF-α и IL-6, являющегося маркером системной активации провоспалительных цитокинов и обладающего одновременно противовоспалительной активностью [463, 583].По мере хронизации процесса увеличивается количество CD4+ Т-лимфоцитовв периферической крови и слизистой оболочке гастродуоденальной зоны [181,229].
Вместо Тh2-ответа, в патогенез Н. pylori-ассоциированных заболеваний во-влечены преимущественно Тh1-лимфоциты [298, 496, 521]. Н. pylori индуцируетТh1-фенотип через стимуляцию IL-12, способствующего дифференцированию Thклеток в этом направлении [309] с увеличением количества CD4+ Т-лимфоцитов,среди которых превалируют клетки, синтезирующие провоспалительные цитокины Тh1-типа при снижении синтеза цитокинов Тh2-типа [427].Таким образом, особенности строения клеточной стенки и поверхностныхантигенов Н. pylori обусловливают его патогенное воздействие на механизмы иммунного ответа и его цитокиновую регуляцию.
Провоспалительная цитокинемияподдерживает интенсивность клеточного ответа на бактериальную обсемененность Н. pylori слизистой оболочки желудка c формированием порочного круга,37поддерживающего хроническую персистенцию Н. pylori и системные иммунопатологические эффекты хеликобактериоза.Признание роли хронического воспаления в атерогенезе стимулировало поиск причин возникновения сердечно-сосудистых заболеваний за пределами традиционных факторов риска [383]. Атеросклеротические заболевания, в первуюочередь ишемическая болезнь сердца, являются мультифакторным воспалительным процессом, при котором наличие хронического системного воспалительногостатуса персистенции инфекции может считаться фактором риска развития заболевания коронарных артерий [436].
Выявление ассоциации H. pylori и ИБС (какосложнённого варианта течения атеросклероза) базируется на результатах серологических исследований, обнаруживших тесную связь серопозитивности к инфекции H. pylori [431, 233, 235, 172, 262], а так же большую распространенность инфекции H. pylori у больных ИБС по сравнению с контролем [475, 236, 346], особенноCagA положительных штаммов H. pylori [517, 468, 367].Ассоциация инфекции H.
pylori и ИБС обусловлена CagA-позитивнымиштаммами H. pylori, которые являются патогенетическим фактором хроническойвоспалительной реакции [593]. CagA-антиген H. pylori определяет повышение вирулентности и усиление продукции цитотоксинов [224, 570]. Вирулентность H.pylori обусловлена генетическим разнообразием штаммов [176]. ЦитотоксическиеCagA-положительные штаммы вызывают наиболее выраженную воспалительнуюреакцию [473] и связаны с более тяжелым течением заболеваний [217, 192], частымвыявлением у больных ИБС [359, 574] и повышенным риском развития инфарктамиокарда [304].Серопозитивность к H. pylori, не связанная с традиционными факторами риска заболеваний коронарных артерий (курение, индекс массы тела, сахарный диабет, артериальная гипертензия, общий холестерин и социально-экономическийстатус) выявляется чаще у больных ИБС по сравнению с контрольной группой[564].
Установлена ассоциация инфекции H. pylori с высокой холистеринемиейЛПНП и снижением уровня ЛПВП, которая может объяснять повышение риска38развития кардиоваскулярных заболеваний при хеликобактериозе [502, 342, 85, 155,453, 367].Влияние H. pylori, особенно цитотоксичных CagA серопозитивных штаммовна развитие и усиление хронического системного воспалительного процесса приИБС осуществляется несколькими путями [255].
CagA положительные штаммы H.pylori повышают активность циклооксигеназ СОХ-1 и СОХ-2 в клетках сосудистого эндотелия, увеличение генерации эндотелиальными клетками простациклина влияет на функционирование тромбоцитов и атерогенную инфильтрацию воспалительными клетками сосудистой стенки [205, 227]. Патогномоничным признаком хеликобактериоза является хронический воспалительный процесс слизистойоболочки желудка [598], который, как и при атеросклерозе играет главную роль вразвитии воспалительного ответа [241, 389, 244], обусловленного иммунноопосредованной индукцией синтеза цитокинов и субстанций с провоспалительнымисвойствами [482, 410, 527]. Инфекция H. pylori индуцирует синтез острофазовыхреактантов [433, 444] и активирует иммунные механизмы перекрёстного реагирования антител к H.
pylori и белков теплового шока (HSP 60/65) с эндотелиальными дериватами HSP 60/65 [189]. Показано, что анти-CagА антитела к H. pylori реагируют с цитоплазмой и ядрами миоцитов в атеросклеротической стенке сосуда ицитоплазмой фибробласт-подобных клеток в атеросклеротических бляшках, а перекрёстная реакция приводит к прогрессированию атеросклероза [279]. Возрастание серологических уровней провоспалительных цитокинов (IL-1b, IL-8, TNF-α)тесно коррелирует с сердечно-сосудистыми факторами риска [432, 6, 107, 405].Эндотелиальная дисфункция является патогенетическим звеном, воздействуяна который H. pylori, и другие инфекционные агенты, могут способствовать атерогенезу [487, 516]. H. pylori-зависимое повреждение эндотелия опосредуется снижением ангиогенеза [341, 345], уменьшением пролиферации и увеличением апоптоза [369, 471], рекрутированием нейтрофилов и активации трансэндотелиальноймиграции фагоцитов [203, 256, 552].
Продемонстрирована транслокация бактерии иеё биохимических компонентов из слизистой оболочки желудка в большой кругкровообращения с соответствующим воздействием на эндотелий секретируемых39H. pylori факторов вирулентности и развитием воспалительного процесса с дисфункцией эндотелия [305, 446, 484].Определена взаимосвязь между вирулентными CagA+ штаммами H. pylori имаркером раннего атеросклероза – толщиной интимы сонных артерий [428, 420],наиболее выраженная ассоциация которых наблюдается при усилении иммунныхвоспалительных реакций [248].Ассоциация инфекции H. pylori с атеросклерозом подтверждается обнаружением фрагментов ДНК H. pylori, особенно CagA серопозитивных штаммов, в атеросклеротических бляшках [168, 295]. Наличие ДНК H.
pylori в атеросклеротических поражениях сонных артерий ассоциируется с особенностями клеточноговоспалительного ответа [289, 169]. Доказано, что цитотоксические CagA штаммыH. pylori вызывают более сильный системный иммунный ответ и воспалительнообусловленное развитие атеротромбоза [398]. Фрагменты ДНК H. pylori в атеросклеротических бляшках обнаруживаются у 47,8% больных ИБС, причём наличиефрагментов ДНК H.
pylori в бляшках коррелировало с инфарктом миокарда ванамнезе и нестабильным течением стенокардии [368]. Более того, при выявлениифрагментов генов H. pylori в бляшках у тех же больных в неизменённых участкахаорты ДНК H. pylori отсутствовала [270]. Дестабилизация атеросклеротическойбляшки может вызываться активацией воспалительных клеток в ней за счёт аутоиммунных реакций, возникающих при перекрёстном реагировании анти-CagA антител и антигенов сосудистой стенки [279, 238, 333]. У пациентов, инфицированных CagA-положительными штаммами H. pylori более выражено сужение просвета коронарных артерий после баллонной ангиопластики и рестенозирование стентов. Проведение эрадикационной терапии H.
pylori способствует значительномузамедлению стенозирования просвета коронарных артерий у больных ИБС. Идентификации ДНК H. pylori в атеросклеротических бляшках у больных ИБС поддерживает гипотезу о том, что инфекция H. pylori (особенноCagA-положительные штаммы) могут оказывать влияние на развитие атеросклероза,поддерживая хроническое воспаление, активируя провоспалительный цитокиновый каскад [366].40Так же следует напомнить, что H.
pylori индуцированный хронический атрофический гастрит способствует снижению в плазме крови уровней витамина B12и фолиевой кислоты, и, как результат их дефицита, возрастание уровня циркулирующего гомоцистеина, участвующего в развитии атеросклероза [545, 223, 421].Прогрессирование атрофии слизистой оболочки желудка наряду с секреторнойнедостаточностью характеризуется симпатикотонией и более частым развитиемИБС [34, 43, 417].Таким образом, имеющиеся данные позволяют предположить ассоциациювоспалительного процесса в системном кровотоке, развивающегося при обострении ИБС [432, 237, 403, 511, 440, 503, 106, 324, 196] у больных с хеликобактериозом симмунологическим реагированием на инфекцию H.
pylori, патогенетически индуцирующего неблагоприятное течение ИБС [372, 406, 215, 275, 477, 157, 381]. При этомостаётся открытым вопрос влияния факторов патогенности Н. pylori на дисфункцию эндотелия сосудов у больных ИБС и особенности патогенетического реагирования иммуноцитов системного кровотока в зависимости от выраженности Н.pylori-ассоциированного воспалительного процесса в слизистой оболочке гастродуоденальной зоны при различном течении ИБС, а так же зависимости развитиянеблагоприятных исходов и повторных коронарных событий у больных ИБС отпрогрессирования хеликобактериоза. Изучению патогенетических механизмовданной синтропии, имеющей значение актуальной проблемы междисциплинарного характера было посвящено проведённое диссертационное исследование.ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯВыявить ассоциации иммунологических показателей системного кровотока иэндотелия сосудов с патологическими изменениями слизистой оболочки гастродуоденальной зоны при различном течении ишемической болезни сердца для прогнозирования исходов и определения тактики ведения больных ИБС с хеликобактериозом.41ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ1.
Провести сравнительное изучение данных фиброэзофагогастродуоденоскопии у больных со стабильным и нестабильным течением ИБС.2. Изучить результаты морфологического исследования биоптатов слизистойоболочки желудка и двенадцатиперстной кишки при стабильном и нестабильномтечении ИБС.3. Выявить особенности лабораторных показателей системного кровотока убольных ИБС в зависимости от течения ИБС.4. Определить зависимость изменений показателей системного кровотока отморфологической картины слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстнойкишки при стабильном и нестабильном течении ИБС.5.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
