Автореферат (1144748), страница 2
Текст из файла (страница 2)
Установлено, что снижение уровня норадреналина в медиальнойпреоптической области (МПО) гипоталамуса и повышение уровня дофамина в срединномвозвышении с аркуатными ядрами (СВ-Арк) гипоталамуса происходит на стадии проэструсав узком временном интервале между 9:30 ч и 11 ч циркадианного времени (ЦВ).Впервые проведена оценка зависимости изменений содержания биогенных аминовв гипоталамических структурах, участвующих в регуляции синтеза и секреции гонадолиберина,от циркадианного и овариального сигналов, оказывающих специфическое действиена моноаминергические системы гипоталамуса. Показано, что обнаруженная суточная динамикасодержания норадреналина в МПО гипоталамуса и дофамина в СВ-Арк гипоталамуса не зависитот уровня половых стероидов в крови.
Отмечено сохранение нормальной суточной динамикисодержания норадреналина в МПО гипоталамуса в условиях световой депривации,что доказывает ее зависимость от центрального осциллятора циркадианных ритмов.Получены новые данные о роли биогенных аминов в процессах возрастного измененияи выключения циклических процессов в репродуктивной системе самок крыс. Впервыепоказано, что с возрастом начальные этапы угасания репродуктивной функции сопровождаютсяизменением нормальной суточной динамики содержания норадреналина и дофаминав гипоталамических структурах, участвующих в регуляции синтеза и секреции гонадолиберина;обнаруженное изменение связано с предполагаемым нарушением функционированияцентрального осциллятора циркадианных ритмов.Впервые установлено, что однократное введение обладающего нейротоксическимисвойствами энтеротропного канцерогена 1,2-диметилгидразина снижает среднесуточноесодержание гонадолиберина в СВ-Арк гипоталамуса, принимающем участие в регуляциисекреции нейрогормона.Впервые изучено воздействие 1,2-диметилгидразина и нейротоксического ксенобиотикатолуола на суточные ритмы и среднесуточное содержание биогенных аминовв гипоталамических структурах, участвующих в регуляции репродуктивной функции.Установлено, что однократное введение 1,2-диметилгидразина, подобно двухмесячнойингаляции толуола, воздействует на суточную динамику и среднесуточное содержаниебиогенных аминов в исследованных структурах гипоталамуса, приводя к полномуисчезновению нормальных суточных изменений, а также значительно изменяя среднесуточныепоказатели.Впервые установлено, что экспериментальная гипергомоцистеинемия вызываетв гипоталамусе эффекты, схожие с эффектами, вызываемыми нейротоксическимиксенобиотиками, что представляет дополнительное подтверждение неспецифического характерареакции центрального звена регуляции репродуктивной функции на различные7неблагоприятные факторы внешней среды и ставит эндогенно образующийся в организмеL-гомоцистеин в один ряд с экзогенными ксенобиотиками.Получены новые данные о влиянии ксенобиотиков 1,2-диметилгидразина и толуола,а также экспериментальной гипергомоцистеинемии на показатели окислительного стресса.Показано, что суточная динамика образования активных форм кислорода (АФК) в структурахгипоталамуса, ответственных за регуляцию эстральных циклов, может служить маркеромнормального функционирования механизмов передачи к этим структурам информациио суточном периодизме, а также их нарушения при различных неблагоприятных воздействияхна организм.Впервые обнаружен нейропротекторный эффект эпиталамина и эпиталона на суточнуюдинамику содержания норадреналина и дофамина в МПО и СВ-Арк гипоталамуса, нарушеннуюпри воздействии 1,2-диметилгидразина.
Показано, что введение мелатонина на фоне нарушенияв гипоталамусе суточных ритмов содержания норадреналина и дофамина приводитк нормализации их суточной динамики. Также впервые установлено, что пинеалон, подобноэпиталамину, восстанавливает суточную динамику содержания норадреналина в МПОгипоталамуса, нарушенную под влиянием экспериментальной гипергомоцистеинемии.Особое внимание уделено изучению влияния различных световых режимов на такиепоказатели репродуктивной функции молодых, зрелых и стареющих животных, как средняяпродолжительностьэстральногоцикла,количествоэстральныхцикловразнойпродолжительности и их процентное соотношение, процентное соотношение фаз эстральногоцикла, относительное число животных с иррегулярными циклами.
Показано, что постоянноеосвещение способствует изменению гипоталамической регуляции репродуктивной системы,что может быть одной из причин того, что нарушения эстрального цикла наступают в болеераннем возрасте по сравнению с животными, находившимися в условиях стандартногофиксированного освещения.
Впервые установлено, что мелатонин и эпиталон при постоянномосвещении и при стандартном фиксированном освещении замедляют развитие возрастныхизменений эстрального цикла. Показано, что короткие эстральные циклы сохраняются до болеезрелого возраста, а длинные эстральные циклы и иррегулярные циклы появляются позже,чем в контрольных группах животных, причем наибольшее влияние на эстральный циклпрепаратыоказываютприпостоянномосвещении,что,возможно,связанос моноаминергическим звеном регуляции эстральных циклов.Теоретическая и практическая значимость работыЭкспериментальное исследование роли биогенных аминов в процессах центральнойрегуляции репродуктивных циклов и изучение молекулярной организации этого процессаспособствует пониманию сложных механизмов выключения репродуктивной функциив процессе старения женского организма и ее нарушений при действии неблагоприятныхфакторов внешней среды.Проведенные исследования расширяют представления о роли циркадианной системыорганизма в процессах гипоталамической регуляции репродуктивной функции.
Установлено,что нарушение суточной динамики содержания норадреналина и дофамина и генерации АФКв структурах гипоталамуса, участвующих в регуляции эстральных циклов, служит однимиз наиболее ранних и чувствительных маркеров нарушений гипоталамического звена регуляциирепродуктивной функции под воздействием таких нейротоксикантов, как 1,2-диметилгидразин8и толуол. Измерение этих показателей может применяться для оценки нарушенийгипоталамических механизмов регуляции репродуктивной функции после воздействия другихнейротоксических соединений.
Показано также, что гипергомоцистеинемия, вызваннаяметиониновой нагрузкой, приводит к результатам, схожим с полученными после воздействияна организм экзогенных ксенобиотиков, а постоянное освещение вызывает нарушениерегуляции эстральных циклов. Выявление ранних функциональных нарушений центральнойрегуляции репродуктивной функции, которое удается обнаружить лишь экспериментальнымпутем, имеет важное практическое значение при разработке профилактических мер,способствующих устранению или ослаблению действия повреждающих факторов на организм внеблагоприятных экологических условиях.Полученные результаты о защитном действии мелатонина и пептидных биорегуляторовпри нарушении гипоталамической регуляции репродуктивных циклов под влияниемксенобиотиков 1,2-диметилгидразина и толуола, в условиях гипергомоцистеинемии, а такжепри постоянном освещении являются перспективными в практическом отношении с точкизрения использования этих нейропротекторных соединений для коррекции нарушенийгипоталамической регуляции репродуктивной функции.1.2.3.4.5.Положения, выносимые на защитуМоноаминергическиесистемыгипоталамусаучаствуютвформированиинеспецифической реакции организма самок крыс на воздействие неблагоприятныхэкологических факторов.Воздействиенеблагоприятныхэкзогенных(ксенобиотики)иэндогенных(гипергомоцистеинемия) факторов выражается в изменении суточной динамикисодержания норадреналина в медиальной преоптической области гипоталамусаи дофамина в срединном возвышении с аркуатными ядрами гипоталамуса.Неблагоприятные факторы нарушают механизм передачи информации о суточномпериодизме, поступающей от супрахиазматических ядер гипоталамуса к медиальнойпреоптической области и срединному возвышению с аркуатными ядрами.Нарушение суточной динамики содержания норадреналина в медиальной преоптическойобласти и дофамина в срединном возвышении с аркуатными ядрами является однимиз наиболее ранних признаков возрастного угасания репродуктивной функции.В регуляции репродуктивных циклов, наряду с супрахиазматическими ядрами,принимает участие пинеальная железа.
Эпифизарный гормон мелатонин и пептидныепрепараты, способствующие его синтезу и секреции, устраняют нарушениярепродуктивной функции, вызванные неблагоприятными экологическими факторами.Связь с научно-исследовательской работой ИнститутаДиссертационное исследование проведено в соответствии с планом НИР ФГБУ «Научноисследовательский институт акушерства и гинекологии им. Д.О.
Отта СЗО РАМН» по теме:«Нарушения нейрохимических механизмов центральной регуляции репродуктивных циклови их коррекция (экспериментальное исследование)».Работа выполнена при поддержке грантов: РФФИ 2000-2002 №00-04-48967-а «Рольмелатонина при нарушениях центральной регуляции репродуктивной функции под влияниемнеблагоприятных экологических факторов нейротоксической природы»; РФФИ 2004-2006 №04-904-49204-а «Изучение механизмов нарушения суточных ритмов биогенных аминов,участвующих в гипоталамической регуляции репродуктивной функции, под влияниемнейротоксических ксенобиотиков»; РФФИ 2010-2012 №10-04-00749-а «Механизмы нарушениярегуляции репродуктивной функции женского организма при гипергомоцистеинемии».Структура и объем диссертацииДиссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методовисследования, описания результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения,выводов, практических рекомендаций, списков наиболее часто встречающихся сокращенийи литературы.
Текст диссертации изложен на 253 страницах, содержит 11 таблици иллюстрирован 53 рисунками. Список литературы содержит 657 источников, из которыхотечественных – 126, зарубежных – 531.ПубликацииПо материалам исследования опубликована 51 печатная работа, в том числе 19 статейв научных журналах и сборниках научных трудов (из них 13 – статьи в журналах, включенныхв Перечень ВАК Министерства образования и науки РФ) и 32 тезисов докладов. Все результатыи положения диссертационного исследования полностью отражены в публикациях.Апробация и реализация диссертацииОсновные материалы диссертации доложены на X Международном симпозиуме«Эколого-физиологические проблемы адаптации» (Москва, 2001 г.), IX Международномкатехоламиновом симпозиуме (Киото, Япония, 2001 г.), Всероссийской научной конференции«Биохимия – медицине» (Санкт-Петербург, 2002 г.), 4-й Всероссийской научно-практическойконференции «Актуальные вопросы эндокринологии» (Пермь, 2002 г.), XI Международномсимпозиуме «Эколого-физиологические проблемы адаптации» (Москва, 2003 г.),LIV Мосбаховском коллоквиуме «Ритм жизни: молекулярные механизмы циркадианных часов»(Мосбах, ФРГ, 2003 г.), научной конференции «Нейрохимия: фундаментальные и прикладныеаспекты» (Москва, 2005 г.), I съезде физиологов СНГ (Москва, 2005 г.), международномсимпозиуме «Молекулярные механизмы регуляции функции клетки» (Тюмень, 2005 г.),VI Европейском конгрессе международной ассоциации геронтологов и гериатров (СанктПетербург, 2007 г.), VIII Международном симпозиуме «Биологические механизмы старения»(Харьков, Украина, 2008 г.), конгрессе «Экотоксины и здоровье» (Санкт-Петербург, 2008 г.),научно-практической конференции с международным участием «Нейрохимические подходык исследованию мозга» (Ростов-на-Дону, 2011 г.), VIII Всероссийской конференциис международным участием, посвященной 220-летию со дня рождения акад.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
