Автореферат (1144748), страница 7
Текст из файла (страница 7)
Учитывая то, что гипоталамус являетсяодной из мишеней воздействия 1,2-диметилгидразина [Лихачев А.Я., 1980], можнопредположить, что нейротоксическое действие ксенобиотика на гипоталамо-гипофизарное звенорегуляции репродуктивной функции может осуществляться посредством его влиянияна нейромедиаторные системы гипоталамуса.25Влияние ксенобиотиков 1,2-диметилгидразина и толуола на суточную динамикуи среднесуточное содержание биогенных аминов в медиальной преоптической областии срединном возвышении с аркуатными ядрами гипоталамусаОднократное введение экспериментальным животным 1,2-диметилгидразина на фоневведения физиологического раствора приводило к нарушению на стадии проэструсанормальных суточных изменений содержания норадреналина в МПО гипоталамуса, причемуровень нейромедиатора сохранялся практически постоянным во всех трех исследованныхвременных точках (таблица 2).
Установлено, что при введении ксенобиотика содержаниенейромедиатора в утреннее и вечернее время было сходным с его содержаниемв соответствующих временных точках в контроле, однако присущего контрольной группедостоверного снижения содержания нейромедиатора во временном интервале с 9:30 ч до 11 чЦВ не наблюдалось в группе, получившей однократную инъекцию 1,2-диметилгидразина.При введении ксенобиотика также отмечалось исчезновение нормальных суточных измененийсодержания дофамина в СВ-Арк гипоталамуса, наблюдаемого у контрольных животных(таблица 2).Таблица 2 – Содержание норадреналина в медиальной преоптической областии дофамина в срединном возвышении с аркуатными ялрами гипоталамуса самок крысна стадии проэструса после однократного введения 1,2-диметилгидразинана фоне введения физиологического раствора (M±m, нг/мг белка; n=9-16)ЦиркадианноеНА в МПОДА в СВ-Арквремя, чфиз.
р-рфиз. р-р + ДМГфиз. р-рфиз. р-р + ДМГ520,3±1,418,7±1,25,2±0,413,8±1,19:3024,3±1,518,4±2,18,4±0,8**13,2±1,51120,9±0,920,3±1,68,2±1,1*14,0±1,6Примечание: – различие с показателем в 11 ч циркадианного времени в той же группе достоверно (p<0,05;U-тест); *, ** – различия с показателем в 5 ч циркадианного времени в той же группе достоверны (*p<0,05;**p<0,01; U-тест).В ходе дальнейшего исследования было обнаружено, что введение 1,2-диметилгидразинав утренние часы (3 ч ЦВ) на фоне введения физиологического раствора достоверно (р<0,01)снижало среднесуточный уровень норадреналина в МПО гипоталамуса на 12,1% относительногруппы животных, получавших только физиологический раствор (19,10,9 нг/мг белкаи 21,80,7 нг/мг белка, соответственно) (рисунок 12).
Анализ данных о среднесуточномсодержании дофамина в СВ-Арк гипоталамуса показал, что его уровень значительно, на 86,7%,возрастал при введении ксенобиотика на фоне введения физиологического раствора(13,70,8 нг/мг белка и 7,30,6 нг/мг белка, соответственно). Сочетанное введение1,2-диметилгидразина и физиологического раствора не приводило к достоверному изменениюсреднесуточного содержания норадреналина в СВ-Арк и дофамина в МПО гипоталамуса(рисунок 12).Как показали дальнейшие исследования, ингаляция толуола в дозах на уровне ПДКвызывала достоверное (p<0,01) повышение уровня норадреналина в МПО гипоталамуса263025нг/мг белка20***151050НА в МПОНА в СВАркфиз. р-рДА в МПОДА в СВАркфиз. р-р + ДМГ*, ** – различия с соответствующим показателем в группе животных, получавших толькоинъекции физиологического раствора, достоверны (*p<0,01; **p<0,001; U-тест)Рисунок 12 – Влияние однократного введения 1,2-диметилгидразинана среднесуточное содержание норадреналина и дофамина в медиальнойпреоптической области и срединном возвышении с аркуатными ядрамигипоталамуса самок крыс на фоне введения физиологического раствора(M±m, n=31-40)Таблица 3 – Влияние хронической ингаляции толуола в дозах на уровне предельно допустимойконцентрации на суточную динамику содержания норадреналина, дофамина, серотонина и егометаболита 5-оксииндолилуксусной кислоты в медиальной преоптической областигипоталамуса самок крыс (M±m, нг/мг белка; n=6-10)НАДА5-ОТ5-ОИУКГруппа3 ч ЦВ9 ч ЦВ3 ч ЦВ9 ч ЦВ3 ч ЦВ9 ч ЦВ3 ч ЦВ9 ч ЦВ31,32,1 11,22,6 7,31,62,81,1 17,41,9 8,41,75,70,63,80,9Контроль*****30,61,4 27,63,2 8,21,47,21,8 11,31,7 10,31,3 5,10,35,10,3ТолуолПримечание: *, *** – различия с показателем в 3 ч циркадианного времени в той же группе достоверны (*p<0,05;***p<0,001; U-тест); , – различия с показателем в контрольной группе в то же время достоверны (p<0,05;p<0,01; U-тест).Таблица 4 – Влияние хронической ингаляции толуола в дозах на уровне предельно допустимойконцентрации на суточную динамику содержания норадреналина, дофаминаи метаболита серотонина 5-оксииндолилуксусной кислоты в срединном возвышениис аркуатными ядрами гипоталамуса самок крыс (M±m, нг/мг белка; n=7-10)НАДА5-ОИУКГруппа3 ч ЦВ9 ч ЦВ3 ч ЦВ9 ч ЦВ3 ч ЦВ9 ч ЦВКонтрольТолуол17,91,814,91,916,71,623,51,221,52,821,13,711,81,3*23,82,52,40,52,00,62,50,23,80,5Примечание: * – различие с показателем в 3 ч циркадианного времени в той же группедостоверно (p<0,05; U-тест); , – различия с показателем в контрольной группе в то же времядостоверны (p<0,05; p<0,01; U-тест).27в дневное время (9 ч ЦВ) по сравнению с контролем (таблица 3), что приводило к исчезновениюхарактерной для контрольной группы суточной динамики содержания этого нейромедиатора.В отношении же содержания норадреналина в СВ-Арк гипоталамуса было обнаруженодостоверное (p<0,05) повышение утреннего (3 ч ЦВ) уровня этого нейромедиаторапод воздействием ксенобиотика (таблица 4).
Как и в контрольной группе, после воздействиятолуола содержание норадреналина в этой гипоталамической структуре не претерпевалодостоверных суточных изменений.При воздействии толуола в дозах на уровне ПДК происходило достоверное (p<0,01)повышение уровня дофамина в СВ-Арк гипоталамуса в дневное время (таблица 4),что сопровождалось исчезновением характерной для контрольной группы животных суточнойдинамики содержания этого нейромедиатора.
В МПО гипоталамуса воздействие ксенобиотикатакже вызывало достоверное (p<0,05) повышение дневного уровня нейромедиатора по сравнениюс соответствующим контрольным значением.Содержание серотонина в МПО гипоталамуса в утренние часы достоверно (p<0,05)снижалось при ингаляции толуола (таблица 3), что приводило к исчезновению нормальнойсуточной динамики уровня этого нейромедиатора. Содержание же метаболита серотонина5-оксииндолилуксусной кислоты в обеих гипоталамических структурах в утренние и дневныечасы не отличалось от соответствующих контрольных значений после воздействияксенобиотика.Обнаруженное в контрольной группе животных достоверное снижение по сравнениюс утренними значениями дневных уровней норадреналина, дофамина и серотонина в МПО,а также дофамина в СВ-Арк гипоталамуса, не наблюдалось в группах, подвергшихся ингаляциитолуола. Подобное нарушение суточной динамики содержания биогенных аминов под влияниемксенобиотика может свидетельствовать о его нейротоксическом воздействии на процессысинаптической передачи в тех нейрональных структурах, которые передают в МПО и СВ-Аркгипоталамуса информацию о суточном периодизме.
Данные, полученные в настоящемисследовании, позволяют предположить, что суточные ритмы содержания биогенных аминовв МПО и СВ-Арк гипоталамуса являются чувствительным маркером нарушений механизмов,обеспечивающих связь циркадианной системы организма с катехоламинергическим звеномрегуляции репродуктивной функции, при остром и при хроническом воздействии на организмнейротоксических ксенобиотиков.Помимо воздействия на суточную динамику содержания нейромедиаторов, толуолизменял также и среднесуточный уровень биогенных аминов в исследуемых структурахгипоталамуса. Так, ингаляция ксенобиотика в дозах на уровне ПДК оказывала значительныйэффект на среднесуточное содержание норадреналина и дофамина в СВ-Арк гипоталамуса,при этом на уровне тенденции также отмечалось влияние нейротоксиканта на среднесуточныйуровень норадреналина в МПО гипоталамуса.
Значительный эффект толуола обнаруживалсяи в случае показателя активности серотонинергической системы коэффициента5-оксииндолилуксусная кислота/серотонин в МПО гипоталамуса. В отношении жесреднесуточного содержания дофамина в МПО гипоталамуса заметного эффекта ксенобиотикане наблюдалось (рисунок 13).Наблюдавшееся нами повышение среднесуточного содержания дофамина в СВ-Аркгипоталамуса после однократного введения 1,2-диметилгидразина и после хронической283530нг/мг белка25Контроль**Толуол**20151050НА в СВ-АркДА в СВ-Арк0,610*0,580,46ед.нг/мг белкаНА в МПО40,30,20,1200ДА в МПО5-ОИУК/5-ОТв МПО*, ** – различия с соответствующим показателем в контрольной группедостоверны (*p<0,05; **p<0,01; U-тест)Рисунок 13 – Влияние хронической ингаляции толуола в дозахна уровне предельно допустимой концентрации на среднесуточноесодержание норадреналина и дофамина в медиальнойпреоптической области и срединном возвышении с аркуатнымиядрами гипоталамуса самок крыс, а также на показатель5-оксииндолилуксусная кислота/серотонин в медиальнойпреоптической области гипоталамуса самок крыс (M±m, n=12-19)ингаляции толуола, а также разнонаправленные изменения уровня норадреналина в МПОгипоталамуса после применения указанных воздействий могут свидетельствовать о сложнойреакции гипоталамо-гипофизарного звена регуляции репродуктивной функции на экзогенновводимые ксенобиотики.
При этом отличие в эффектах введения 1,2-диметилгидразинана уровне МПО и СВ-Арк гипоталамуса может быть обусловлено различным воздействиемксенобиотика на околосуточные ритмы содержания биогенных аминов и другихнейромедиаторов в областях гипоталамуса, ответственных за синтез и секрециюгонадолиберина. Для дальнейшего выяснения вопроса о наличии или отсутствии специфичностивоздействия ксенобиотиков на катехоламинергическое звено регуляции эстральных цикловнами было исследовано влияние на изучаемые показатели хронического потребленияаминокислоты L-метионина, которая сама по себе не является ксенобиотиком,но образует в процессе своей деградации цитотоксичную аминокислоту L-гомоцистеин и ещеболее токсичную L-гомоцистеиновую кислоту, а также АФК.29Влияние метиониновой нагрузки (гипергомоцистеинемии) на суточную динамикуи среднесуточное содержание биогенных аминов в медиальной преоптической областии срединном возвышении с аркуатными ядрами гипоталамусаНаличие гипергомоцистеинемии при хроническом принудительном потребленииэкспериментальными животными L-метионина было во всех случаях подтверждено путемпрямого измерения содержания общего L-гомоцистеина в сыворотке крови.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
