Диссертация (1141381), страница 3
Текст из файла (страница 3)
Последние исследованиятакже показали что митоксантрон влияет на репарацию ДНК посредствомингибирования топоизомеразы II, что ведет к фрагментации ДНК и индуцируетпроцесс апоптоза[57,90].Также митоксантрон способен ингибировать протеинкиназу С, вызыватьэлектростатическое поперечное связывание цепей ДНК [139,163]. Митоксантронобладает максимальной цитотоксичностью в S–фазе клеточного цикла, однако неявляется специфичным к фазам клеточного цикла. Была показана такжеперекрестная резистентность с антрациклинами[177,191].Кардиотоксическое действие антрациклиновых антибиотиков, согласноопубликованнымданным,связаносбиохимическимипревращениямиантрахинона в организме. Прежде всего, в результате ферментативноговосстановленияантрахинонаобразуютсякардиотоксичныесемихиноловые14радикалы, которые вступая в реакцию с кислородом образуют гидроксил–радикалы и его аналоги[28, 89,207].
Второй путь проявления кардиотоксическогодействия антрахинонов связан с окислительными свойствами, благодаря которымпроисходит активация свободного перекисного окисления липидов (СПОЛ) [71,98]. Как известно, кардиомиоциты не содержат ферментов типа каталазы исупероксиддисмутазы, что делает их уязвимыми к повреждающему действиюкислородныхрадикалов[164].Большинствоисследователейметаболизмамитоксантрона сходятся во мнении, что свободные радикалы митоксантронаобразуются в результате ферментативного окисления препарата [2]. Сам жемитоксантрон, исходя из его химической структуры, является антиоксидантом иингибирует СПОЛ клеточных мембран, в частности при введении со многимипрепаратами,провоцирующимиантрациклиновыхСПОЛ,антибиотиков[135,141].вотличиеотНезначительныепрооксидантныхжепроявлениякардиотоксического действия митоксантрона, по сравнению с терапией другимиантрациклиновыми антибиотиками, вероятно связанны именно с ингибированиемпроцесса СПОЛ в кардиомиоцитах [252].В случае митоксантрона основным побочным действием митоксантронаявляется подавление иммунной системы.
В исследованиях in vitro было показановлияние митоксантрона на клетки иммунной системы, препарат ингибируетпролиферацию и нарушает презентацию антигенов В клеток, Т клеток имакрофагов, также оказывает негативное влияние на секрецию интерферонагамма, TNFα и IL–2. Однако именно иммуносупрессивное действие препаратаиспользуется в терапии тяжелых форм рассеянного склероза [85,86,179].1.2 Лекарственная форма митоксантрона и особенности еепримененияЛекарственные формы митоксантрона. Митоксантрона гидрохлорид, каки большинство антрациклиновых антибиотиков наиболее часто применяется винъекционной форме. Существует множество торговых наименований препаратовмитоксантрона (Митоксантрон, Митоксантрон AWD, Митоксантрон-ЛЭНС,15Милотек, Новатрон, Онкотрон).
Препараты митоксантрона по форме выпускапредставляют собой концентраты для приготовления растворов внутривенного ивнутриплеврального введения с концентрацией 2 мг/мл. В растворенном видеявляются стерильными, апирогенными растворами темно – синего цвета в виделиофилизатов.Вкачествевспомогательныхвеществ,припроизводствеконцентратов митоксантрона используются: кислота уксусная, натрия ацетат,натрия хлорид, натрия пиросульфат. Растворы концентратов имеют pH от 3,0 до4,5. Фасовка производится во флаконы темного стекла объемом 10 мл, реже 12,5мл.Препаратымитоксантронаширокоприменяютприонкологическихзаболеваниях (метастазирующем раке молочной железы, злокачественныхновообразованияхяичника,предстательнойжелезы,бронховилегкого,лимфомах, острых лейкозах) а так же при лечении рассеянного склероза.Фармакокинетика.
Фармакокинетика митоксантрона у пациентов послеодиночного внутривенного введения характеризуется трехкамерной моделью.Средний альфа период полувыведения митоксантрона от 6 до 12 минут, бетапериод поувыведения 1,1 – 1,3 часа, средний гамма период полувыведения от 23до 215 часов (в среднем 75 часов). Доставка митоксантрона к тканям обширная :стационарный объем распределения составляет 1000 Л/м2. Особенностьюэлиминации митоксантрона является большая концентрация в тканях, а не в кровив этот период. При исследовании на обезьянах наблюдалось низкое распределениепрепарата в мозг, спинной мозг и глаза.
При внутривенном введении 15 – 90 мг/м2митоксантрона у пациентов наблюдалась линейная зависимость между дозой иплощадью под кривой (AUC). Митоксантрон имеет 78% связывание с белкамиплазмы крови в наблюдаемом диапазоне концентраций от 26 до 455 нг/мл. Данноесвязывание не зависит от концентрации и наличия фенитоина, доксорубицина,метотрексата, преднизона, преднизолона, гепарина или аспирина.Основной путь выведения митоксантрона – с калом и мочой в виденеизмененного лекарства или неактивного метаболита. В исследованиях на людях11 и 25 % дозы обнаруживаются в моче и кале, соответственно, преимущественнокак исходный препарат или метаболит в течение 5-дневного периода после16введения.
При выведении с мочей 65% представляет собой исходный препарат.Оставшиеся 35% состоят из производных монокарбоновых и карбоновых кислоти их глюкоронид коньюгатов. Пути метаболизма митоксантрона подробно неизучены.Взаимодействие с другими препаратами. Исследования препаратов invitro показали, что митоксантрон не ингибирует CYP 450 1A2, 2A6, 2C9, 2C19,2D6, 2E1, 3A4 в широком диапазоне концентраций, результаты исследований неявляются окончательными и предполагают что митоксантрон может быть слабыминдуктором деятельности CYP 450 2E1. Фармакокинетические исследованияпрепарата с параллельноПостмаркетинговыеназначаемымиисследованиянепрепаратамивыявили,не производились.какихлибозначимыхвзаимодействий препарата у онкологических больных.
Однако токсичностьмитоксантрона могут увеличивать другие противоопухолевые препараты, крометого при использовании урикозурческих противоподагрических препаратов,НПВС увеличивается риск побочных явлений и необходима корректировка доз. Ввиду своего иммуносупрессивного действия препараты митоксантрона ослабляютэффективностьвакцинации.использованиявакцин,Фармацевтическиинесовместимповышаютспобочныетиаминомэффекты(вызываетегоразрушение), гепарином и с др.
медикаментами в инфузионном растворе или водном шприце [9,103,108,195,217].1.3 Методы анализа митоксантрона гидрохлоридаНесколько фармакопей в частности, Европейская фармакопея и фармакопеяСША, определяют инфракрасную адсорбционную спектрофотометрию как методдля качественного определения митоксантрона гидрохлорида, а жидкостнаяхроматография используется для измерения его чистоты. На фармацевтическомпроизводстве митоксантрона гидрохлорид качественно определяют методомадсорбционной спектроскопии в УФ области, для анализа примесей такжеиспользуютжидкостнуюраспространенныйметодхроматографиюанализа[80,261].митоксантронаиВЭЖХего–наиболееметаболитовв17биологических объектах[106]. Количественный анализ и анализ чистоты препаратасогласно Европейской (Eur Ph 6th edn.), Британской (BP 2009), фармакопеям ифармакопее США (USP 33-NF28) проводят исключительно методом ВЭЖХ, сприменением стандартных образцов митоксантрона гидрохлорида и двух егопримесей.ОсновнымнедостаткомпримененияметодаВЭЖХприколичественном определении субстанций, с высоким содержанием действующеговещества, является плохая воспроизводимость методики, связанная главнымобразом с недостаточной стандартизацией сорбентов, удерживающая способностькоторых может различаться 2 раза и более [34].
Кроме того, воспроизводимостьметода ВЭЖХ в значительной мере определяется надежностью оборудования итщательным выполнением операций при анализе.1.3.1 Спектрофотометрия в УФ и видимой области спектраПрименениегидрохлоридаспектрофотометрииописанов(СФМ)ФармакопеевСШАанализе(USPмитоксантрона33-NF28)[261].Спектрофотометрия широко распространена в фармацевтическом анализеблагодарясвоимкачествам:селективности,экспрессностиивысокойчувствительности. Данный метод позволяет c достаточной воспроизводимостьюпроводитькачественноеиколичественноеопределениелекарственныхпрепаратов, относящихся к различным классам химических соединений[11]. Поколичеству предоставляемой информации использование СФМ в УФ и видимойобласти спектра в 10 раз превосходит методы элементного и функциональногоанализа, при этом спектрофотометрический метод не требует дорогостоящегооборудования и реактивов[6].В литературе описаны отдельные данные о характере поглощения видимогоиУФспектрарастворамигидрохлорида в различныхмитоксантрона–основанияимитоксантронарастворителях [28].
Данные о максимумахпоглощения митоксантрона и его соли представлены в Таблица 2.18Таблица 2 – Описание максимумов поглощения митоксантронагидрохлорида и митоксантрона основания в некоторых растворителях.Митоксантрон–основание в этаноле [264,233]Λ244нм279нм525нм620нм660нмLg ε4,644,313,704,374,38A1%1 см982,06459,34112,76527,40539,68Митоксантрона гидрохлорид в воде [246,233]Λ241нм273нм608нм658нмΕ41000120001920020900A1%1 см792,41231,92371,08403,93Митоксантрона гидрохлорид в метаноле [136]λ241нм277нм617нм658нмΕ40000134001990025250A1%1 см773,31259,00384,61488,011.4 Липосомальные лекарственные формы в настоящее времяЛипосомальные лекарственные формы в рамках лабораторий мирасуществуют уже более 20 лет, первое лекарственное средство на их основе,одобренное FDA, появилось только в 1995 году, им стал препарат Doxil –пегилированный липосомальный доксорубицин, производящийся компаниейJansen.
Doxil применяется для лечения рака яичников, множественной миеломы иСПИД ассоциированной Саркомы Капоши. С 1995 по настоящее время былоодобрено для медицинского применения еще 8 препаратов, последний изкоторых, Marqibo был одобрен в 2012 году (Таблица 3). Большинство успешныхлипосомальных препаратов используются при внутривенном пути введения, чтосвязано с неизбежной деградацией липидов в пищеварительном тракте. Внастоящее время на различных фазах клинических исследований находятся ещеоколо 2 десятков препаратов (Таблица 4).
Во многих лабораториях по всему мируидутактивныеисследованияподальнейшемусовершенствованию19липосомальной лекарственной формы для расширения спектра ее практическогоприменения. Эти исследования можно в целом разделить на нескольконаправлений:1. Модификациямембранлипосомсцельюполучениятаргетныхпрепаратов.2. Модификация мембран липосом с целью модификации высвобождения(термочувствительные, чувствительные к изменению pH или уровнюкислорода).3. Исследованияприменениякомбинацийпрепаратовсразличныммеханизмом действия и не накладывающимися побочными эффектами.4. Создание липосомальных вакцин, также известных как виросомы.20Таблица 3 – Липосомальные лекарственные формы, в настоящее времяодобренные FDA к медицинскому применению.ЛекарствоAmphotericin BDoxorubicinНазваниеAmbisomeMyocetТипОЛОЛЛипиднаяПутьПрименяется длякомпозициявведениялеченияHSPCв/вЛечение инфекцийDSPGгрибковогоХолестеринпроисхождения[178]EPC Холестеринв/вМетастатический Ракмолочной железы[157,113]Doxil/CaelyxLipo–doxDaunorubicinDaunoXomeССЛССЛОЛHSPCв/вСаркома Капоши, ракХолестеринмолочной железы, ракDSPE–PEG2000яичников[49,43]DSPC,в/вСаркома Капоши, ракХолестеринмолочной железы, ракDSPE–PEG2000яичников[75]DSPCв/вРак крови[116,102]в/вВозрастнаяХолестеринVerteporfinVisudyneОЛEPG и DMPCмолекулярнаядегенерация[62,199,65]CytarabineDepocytОЛDOPC, DPPG,и/спНеопластическийхолестеринменингит ии триолеинлимфоматозныйменингит [204]MorphineDepoDurОЛDOPC, DPPG,ЭахолестеринsulfateОбезболивающеесредство [68,125]и триолеинVincristinesulfateMarqiboОЛЯичныйв/вОстраясфингомиелинлимфобластнаяи холестеринлейкемия [219,210]21Таблица 4 – Липосомальные лекарственные формы, находящиеся на стадииклинических исследований.ЛекарствоНазваниеЛипиднаяПутьПланируется применять длякомпозициявведелеченияФазанияPaclitaxelLEP–ETUEndoTAG–1DOPCв/вРак яичниковХолестеринРак молочной железыКардиолипинРак легких [265,105]DOTAPв/вАнти ангиогенез, РакIIIмолочной железы,DOPCРак поджелудочной железы[101]DoxorubicinThermoDoxDPPCв/вНеоперабельный печеночно–IIIклеточный рак [262,94]MSPCDSPE–PEG2000Cisplatin иSPI–077его аналогиLipoplatinHSPCв/вРак легкихХолестеринОпухоли головы и шеиDSPE–mPEG[211,124]SPCв/вРак поджелудочной железыDPPGОпухоли головы и шеиХолестеринМезотелиомаDSPE–mPEGРак молочной железыI/IIIIIРак желудкаНемелкоклеточный раклегкого [228,100]AroplatinDMPCи/пЗлокачественная плевральнаяDMPGв/вмезотелиомаIIПрогрессирующая карциномакишечника [165,92]MitoxantroneLEM–ETUDOPCв/вЛейкемияХолестеринРак молочной железы,Кардиолипинжелудка, печени и яичников[69,78]I22TopotecanINX–0076Яичныйв/всфингомиелинРаспространенные солидныеIопухоли [132]ХолестеринVinorelbineLurtotecanINX–0125OSI–211Яичныйв/всфингомиелинРак кишечникаХолестеринРак легких [132,219]HSPCв/вХолестеринAmikacinArikaceРак молочной железыDPPCРак яичниковIIIОпухоли головы и шеи [96]Инг.Легочные инфекции [160,194]IIIп/кНемелкоклеточный ракIIIХолестеринBLP25StimuvaxМонофосфорил липид A,lipopeptideлегкого [260]ХолестеринDMPGDPPCAll–transAtragenDMPCв/вСоевое маслоretinoicРаспространенная почечно–I/IIклеточная карцинома[59]AcidAnnamycinLiposome–DSPCannamycinDSPGв/вРак молочной железы [60,61]I/IIв/вОстрый миелолейкоз [104]IIв/вРак кишечника [53,54]IIТвинCytarabineCPX–351DSPCandDSPGDaunorubicinХолестеринIrinotecanCPX–1DSPCHCLDSPGи floxuridineХолестерин231.4.1 Строение липосомЛипосомальныелекарственныеформыявляютсявесьмапростымиструктурами.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
