Автореферат (1141373)
Текст из файла
На правах рукописиБУЛУШЕВА МАРИЯ КОНСТАНТИНОВНАРАЗРАБОТКА СПОСОБА ПОЛУЧЕНИЯ СУБСТАНЦИИАНТИМИКРОБНОГО ДЕЙСТВИЯ НА ОСНОВЕ РОЙЛЕАНОНОВ ИЗКОРНЕЙ ШАЛФЕЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО14.04.02 – фармацевтическая химия, фармакогнозияАВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание ученой степеникандидата фармацевтических наукМосква – 20182Диссертационная работа выполнена в Федеральном государственномбюджетном научном учреждении «Всероссийский научно-исследовательскийинститут лекарственных и ароматических растений» (ФГБНУ ВИЛАР)Научный руководитель:кандидат химических наукСавина Аэллита АлексеевнаОфициальные оппоненты:Бубенчикова Валентина Николаевна – доктор фармацевтических наук,профессор, Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждениевысшего образования «Курский государственный медицинский университет»Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра фармакогнозии иботаники, заведующая кафедройПотанина Ольга Георгиевна – доктор фармацевтических наук, Федеральноегосударственное автономное образовательное учреждение высшего образования«Российский университет дружбы народов», Центр научных исследований иразработок Центра коллективного пользования (Научно-образовательный центр),директорВедущая организация:Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждениевысшего образования «Самарский государственный медицинский университет»Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СамГМУМинздрава России)Защита диссертации состоится «___» ___________ 2018 г.
в _____ часов назаседании диссертационного совета Д 208.040.09 при ФГАОУ ВО Первый МГМУим. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) по адресу:119019, г. Москва, Никитский бульвар, д.13.С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной медицинскойбиблиотеке ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России(Сеченовский Университет) по адресу: 119034, г.
Москва, Зубовский бул., д. 37/1 ина сайте организации http://www.sechenov.ruАвтореферат разослан «___» __________ 2017 г.Ученый секретарьдиссертационного совета Д 208.040.09доктор фармацевтических наукпрофессорДемина Наталья Борисовна3ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАктуальность темы исследования Препараты антибактериального действия внастоящее время занимают большой удельный вес среди всех медикаментозных средств ипотребность в них не только не уменьшается, а с течением времени растет.
Инфекционныеболезни на протяжении всей истории были огромной проблемой для человечества. После того,как было установлено, что инфекции вызываются болезнетворными микроорганизмами, векторборьбы с такими болезнями переместился в направлении создания антибактериальных средств.Однако, в течение почти 100 последних лет эффективных в этом направлении средствпрактически не было. Положение изменилось в 30-х годах прошлого столетия с созданиемсульфаниламидов, а десятилетие спустя – антибиотиков. Была получена возможностьнаправленного и эффективного лечения. Однако, антибиотики, принеся избавление от однихпроблем, вызвали новые.
Одна из них – самая труднопреодолимая и глобально масштабная –антибиотикорезистентность. В настоящее время существует уже несколько поколенийантибиотиков, и к большинству из них появляются новые резистентные штаммымикроорганизмов. Меры преодоления, предлагаемые в нашей стране и за рубежом – комбинацииантибиотиков, замена на отдельных этапах лечения одних антибиотиков другими, ограничениеприменения антибиотиков в тех случаях, когда без них можно обойтись.
Другой путь решенияпроблемы – обращение к препаратам растительного происхождения. Антимикробные препаратыиз лекарственного растительного сырья (ЛРС), такие как Эвкалимин (из листьев эвкалипта),Сангвиритрин (из травы маклеи), разработанные в ВИЛАР как аналоги антибиотиков, имеютширокий спектр действия, практически не имеют побочных эффектов и, что самое главное, к нимне вырабатывается устойчивость микроорганизмов. Одним из перспективных растений длясоздания препарата антимикробного действия является шалфей лекарственный.Шалфей лекарственный (Salvia officinalis L.) является официнальным растением и частоприменяется в медицинской практике разных стран мира.
Он включен в фармакопеи Англии,США, Германии, Франции, Польши, Австрии и Китая. Экстракты шалфея обладаютпротивовоспалительным, антимикробным, желчегонным, тонизирующим и целым рядом другихдействий. Традиционно считалось, что биологическая активность растения связана с наличиемэфирного масла. В последнее время интерес для исследователей представляют нелетучиекомпоненты. Одной из основных групп действующих веществ являются дитерпеноидыабиетанового ряда с ароматическим кольцом С, содержащиеся в траве шалфея (корназоловаякислота и ее производные), проявляющие сильное антимикробное действие. В корнях такженайдены абиетановые дитерпеноиды, где кольцо С имеет строение хинона: ройлеанон, 7гидроксиройлеанон (горминон) и 7-ацетоксиройлеанон.
Эти соединения обладают высокой4антимикробной активностью. В настоящее время создание субстанции антимикробного действияиз корней шалфея лекарственного является актуальным.• Потребность в препарате антимикробного действия растительного происхождениясохраняется.• Возможно комплексное использование растения без дополнительных экономическихзатрат, т.к. корни шалфея лекарственного являются отходами после использования растений длязаготовки листьев в течение нескольких вегетационных периодов.• Помимо антимикробной активности в последнее время у ройлеанонов обнаруженоцитотоксическое действие на клетки опухоли кишечника и печени (Мастеровá с соавт., 2004 г.).Степень разработки темы исследования В лаборатории антимикробных исследованийВИЛР (Вичканова С.А.
с сотр., 1969 г.) впервые показано наличие у ройлеанонов антимикробногодействия и на основе этих данных (Романова А.С. с соавт.) была разработана субстанция подрабочим названием «Донелвин» как полуфабрикат для получения лекарственных форм.Действующими веществами субстанции являлась сумма горминона и 7-ацетоксигорминона.Балластными веществами были неполярные компоненты липофильного характера, стерины,линейные углеводороды типа козана. Состав субстанции отличался нестабильностью: долягорминона и 7-ацетоксигорминона колеблется от 20 до 80 % в зависимости от сырья. Другиминедостатками технологии являются необходимость нагрева пожароопасных растворителей(петройленый эфир), а также трудновоспроизводимый и длительный процесс кристаллизациицелевого продукта с возможностью образования смолистой субстанции, поэтому работа былиприостановлена, а субстанция не зарегистрирована.В связи с вышеизложенным разработка субстанции антимикробного действия из корнейшалфея лекарственного по новой технологии является актуальной.Цель исследования – разработать способ получения субстанции антимикробногодействия на основе углубленного изучения химического состава корней шалфея лекарственногои метод стандартизации субстанции.Задачи:1.
Изучить морфолого-анатомическое строение корней шалфея лекарственного, установитьлокализацию ройлеанонов в корнях, диагностические признаки сырья.2. Определить количественное содержание и химический состав ройлеанонов в корняхшалфея лекарственного, включая минорные компоненты.3. Разработать новый способ получения субстанции антимикробного действия, основанныйна преобразовании суммы ройлеанонов в наиболее активный горминон.4. Изучить химический состав веществ, сопутствующих горминону в субстанцииантимикробного действия.55. Установить числовые значения параметров контроля подлинности и качества субстанцииантимикробного действия, оформить нормативную и технологическую документацию насубстанцию антимикробного действия и на стандартный образец горминона для количественногоопределения (проект НД, методики количественного определения, лабораторный регламент).Научная новизнаВпервые выделены биологически активные вещества: 7-оксоройлеанон, таксохинон и 6,7дегидроройлеанон в дополнение к ранее известным горминону, 7-ацетоксигорминону иройлеанону в ходе углубленного изучения содержания ройлеанонов в корнях шалфеялекарственного.Установлена связь строения молекул и биологической активности ройлеанонов,содержащихся в корнях шалфея.
Наиболее активный горминон предложен в качестве основы длясубстанции антимикробного действия.Изучена стабильность горминона в щелочной среде и реакция гидролиза ацетоксигорминонакак обоснование нового способа получения субстанции антимикробного действия из корнейшалфея лекарственного.Оптимизированы параметры экстракции сырья на головной стадии и на стадии жидкофазныхэкстракций в ходе технологического процесса.Впервые выделены из корней шалфея лекарственного пентациклические тритерпены:эускафиковая, 19-дезоксиэускафиковая кислоты и новое соединение 2α, 21β, 22αтригидроксиолеаноловая кислота и установлено ее строение.Отмечено наличие антимикробной активности у выделенных тритерпеновых кислот.Впервые в ходе изучения ройлеанонов с помощью масс-спектрометрии установленазакономерность распада молекулы ройлеанона под действием электронного спрея ESI.Теоретическая и практическая значимость исследования Результаты работы:Разработан лабораторный регламент на производство субстанции антимикробного действияиз корней шалфея лекарственного «Ройлевин» ЛР 04868244-01-2016.Разработаны технические условия на стандартный образец 7-гидроксиройлеанона(горминона) ТУ 9369-188-04868244-2015.Разработан проект нормативного документа (проект НД) на субстанцию антимикробногодействия Ройлевин.Разработаны методики количественного определения 7-гидроксиройлеанона при получениисубстанции Ройлевин из корней шалфея лекарственного №М-04868244-52-2016.На основе полученной субстанции антимикробного действия разработана фармацевтическаякомпозиция антимикробного действия.
Получен Патент №2596500 от 10 августа 2016 года.6Основные положения, выносимые на защитуРезультаты морфолого-анатомического исследования сырья, изучения компонентногосостава ройлеанонов в корнях шалфея лекарственного и сравнительной оценки их антимикробнойактивности.Технологическая схема получения субстанции антимикробного действия Ройлевин из корнейшалфея лекарственного на основе наиболее активного ройлеанона – горминона ЛР 04868244-012016.Результатыисследованияхимическогосоставапентациклическихтритерпенов,сопутствующих горминону в субстанции антимикробного действия Ройлевин.Результаты определения параметров стандартизации субстанции антимикробного действияРойлевин (проект НД), промежуточных продуктов технологического процесса получениясубстанции Ройлевин (№М-04868244-52-2016) и стандартного образца горминона (ТУ 9369-18804868244-2015).Методология и методы исследования Методология исследования построена на анализе иобобщении литературных данных по изучению ботанических характеристик корней шалфеялекарственного, химических свойств, медико-биологических характеристик, распространенияройлеанонов в природе и включала изучение химического состава корней шалфеялекарственного, изучение химического состава субстанции антимикробного действия из корнейшалфея лекарственного, изучение биологической активности субстанции и индивидуальныхвеществ.
Характеристики
Тип файла PDF
PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.
Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
