Диссертация (1141348), страница 11
Текст из файла (страница 11)
При задержке до10 % индоцианина возможна резекция 2-х сегментов печени, задержке до 20 % —резекция 1-го сегмента печени, при задержке более 20 % — проведение резекциисегментов невозможно, при 30 % — возможна только трансплантация органа[109].Описано исследование японских ученых, включившее в себя 1400 случаеврезекциипечени,более680изкоторыхбыловыполненопоповодугепатоцеллюлярной карциномы. Алгоритм принятия решения состоял из трехфакторов: выраженность асцита, уровень общего билирубина и уровень задержкииндцианина через 15 минут после внутривенного введения.
При определенииразмеровучасткапораженнойпечени,удалениекотороговозможносминимальным риском для пациента, главным фактором при отсутствии асцита инормальном уровне билирубина является исследование ИЦЗ. За 10 летиспользованияподобногоалгоритмадиагностикиизвестентолькоодинлетальный исход [110].Корейские исследователи при оценке функционального резерва печениопределяющими параметрами считают результаты биохимических тестов, КТволюмометрию, ультрасонографию и уровень ретенции ИЦЗ через 15 минутпосле введения индоцианина.
На основании проведенного исследования сделанвывод о возможности безопасной эктомии 75% паренхимы печени. У пациентов91с изменениями печени впоследствии цирроза граница резекции обозначенана уровне 40 % при условии наличия компенсаторных [111].Всовременныхисследованияхопределенакорреляцияскоростиэлиминации индоцианина с критериями Чайлда-Пью, а также уровнем альбумина,индексом гистологической активности и билирубиновым показателем [112]. Влитературе описано иследование, в котором проводилась оценка функциональныхрезервов печени с индоцианином и метаболитами лидокаина, а также критериямиЧайлда-Пью, показало, что прогностическая специфичность данных тестовнаходится в пределах 75-90% и 82-86% соответственно, однако оценка покритериям Чайлда-Пью демонстрировала меньшую специфичность 51-80% [113].Однако встречаются и работы с противоположной точкой зрения.
В статье S.Mukherjee et al описано исследование, в результате которых установленанеобъективность клиренс-теста с ИЦЗ, несмотря на наличие достовернойкорреляции между критериями Чайлда-Пью и элиминацией индоцианина [114].Однако в данном исследовании 80% пациентов имели заболевание в стадиикомпенсации, ввиду чего соотнесение результатов данного исследование с болеетяжелыми поражениями печени не представляется возможным [115].Было проведено исследование активности метаболизма у пациентов послетрансплантации печени с помощью разработанного «коктейльного» метода. Висследовании приняли участие 2 группы по 11 человек: в 1ую группу входилипациенты, перенесшие трансплантацию печени, во 2ую – здоровые добровольцы.Образцы мочи были получены из Отделения трансплантации печени НИИ скоройпомощи им.
Н.В. Склифосовского. Определялась активность изоферментовCYP1A2, CYP2C9, CYP3A4 и CYP2D6 в соответствии с разработанным методом.Полученные значения метаболических отношений приведены в Таблице 11.92Таблица 11 – Полученные значения метаболических отношений у группыпациентов, перенесших трансплантацию печени, и нормальных добровольцев№№Значение метаболического отношенияCYP1A2CYP2C9CYP3A4CYP2D6Группа №113,180,850,774,8322,033,530,822,8033,293,241,110,4242,153,532,282,7451,853,893,672,5662,752,342,621,5373,172,633,512,2982,782,143,570,5091,720,160,992,39101,823,193,383,34111,743,241,224,32Ср.знач.2,41*2,61*2,18*2,52*Станд.
откл.0,631,181,221,38Группа №211,390,161,470,2121,590,551,220,3830,770,170,841,5841,980,331,301,5650,910,500,761,2761,840,781,100,1271,930,600,350,9380,530,420,950,2890,870,020,720,44101,730,561,380,6793110,210,561,440,98Ср.знач.1,250,421,050,77Станд. откл.0,620,230,360,53* - статистически значимое различие от значения у контрольной группы (p<0,05)Для выявления статистически значимых различий значений метаболическихотношений между 2мя группами был проведен t-тест для независимых выборок спомощью программного обеспечения IBM SPSS 27.0.0.0. В результате быливыявлены статистически значимые различия в метаболической активности междуизучаемыми группами (двухсторонняя значимость для каждого из изоферментовсоставила менее 0,05 при уровне значимости в 95%).Исследование метаболической активности у больных с лекарственнойаллергией.В настоящее время в мире ведется большое количество исследований поразработке методик фенотипирования ферментов биотрансформации.
Однако, насегодняшний момент нет информации о взаимосвязи системы биотрансформациис развитием лекарственных аллергий, хотя для этого есть научные предпосылки,озвученные Всемирной Органиацией Аллергологов.Аллергический контактный дерматит является комплексным синдромом,представляющий собой иммунологический ответ на контакт кожи с химическимивеществами, взаимодействующими с белками. Хотя многие из таких веществмогут вызывать подобную реакцию напрямую, некоторые из них требуютактивации (таким образом, являясь прогаптенами). Механизмы активации доконцанеизучены,однакооднимизвозможныхвариантовявляетсяметаболическая активность изоферментов цитохрома P450, находящихся в коже.Для изучения влияния активности системы CYP на активацию подобныхпрогаптенов предпринимались попытки создать in vitro «коктейль» из основныхизоферментов CYP, содержащихся в коже, а именно CYP1A1, CYP1B1, CYP2B6,94CYP2E1 и CYP3A5 [116].
Использование подобных in vitro тестов представляетсобойальтернативуиспользующимсясегодняметодамопределенияаллергической активности химических веществ на животных. Состав данного«коктейля» соответствуют составу имеющимся в коже изоферментам CYP,однако содержатся в большей концентрации с целью увеличения метаболическойактивности при проведении теста in vitro для ускорения превращения прогаптенав метаболит-аллерген. В данном исследовании с целью апробации «коктейля»была проведена активация одного из прогаптена диеновой природы.
Впервыебыло доказано, что активация диенового прогаптена производится в процессе егометаболического превращения изоферментами системы цитохрома P450 всоответствующий диол. Таким образом, нет необходимости использоватькультуры клеток кожи для исследования биотрансформации прогаптенов,вызывающих аллергический дерматит. Это значительно упрощает метод, ткиспользование клеток кожи в данных исследованиях зачастую делают процессболее трудоёмким и усложняют процесс качественного и количественногоопределения образовавшихся метаболитов. Помимо исследования метаболизмапрогаптена диеновой природы, было изучено влияние активности изоферментовCYP на активацию коричного спирта, который также является прогаптеном.Известно,чтоосновнымнепосредственновферментом,аллерген–превращающимкоричныйкоричныйальдегид,спиртявляетсяалкогольдегидрогиназа [117].
В данном исследовании было доказано, что помимоалкогольдегидрогиназы, значительный вклад в активацию коричного спиртавносит изофермент CYP2E1.«Коктейль» аналогичного состава использовался для определения влиянияактивности метаболизма на механизм возникновения аллергического дерматита,вызванного гераниолом. Гераниол – широко используемый ароматизатор,считающийсяслабымаллергеном,хотяегохимическаяструктуранеподразумевает возможность проявления аллергических свойств. Предполагается,что гераниол является прогаптеном и превращается в аллерген в результате95метаболических процессов, однако данный факт не был изучен.
Было проведеноисследование, в котором изучалась биотрансформация гераниола под действиемизоферментов CYP, cодержащихся в коже, in vitro. В состав «коктейля»изоферментов входили изоферменты CYP1A1, CYP1B1, CYP2B6, CYP2E1 иCYP3A5 [118]. В результате исследования впервые были определены 5 основныхметаболитовгераниола.Впоследующембылопроведеноисследованиеметаболической активности отдельных изоферментов в отношении исследуемоговещества.ИзоферментCYP2B6проявилнаибольшуюметаболическуюактивность, однако изоферменты CYP1A1 и CYP3A5 являются основнымиизоферментами, регулирующими процесс биотрансформации гераниола в коже,так как их количественное содержание в коже превышает содержание CYP2B6.Изоферменты CYP1B1 и CYP2E1 продемонстрировали меньшую активность.Кроме того, продукт метаболизма, обосредованный данными изоферментами, неявляется сенсибилизирующим агентом.ИзмененнаянежелательнымметаболическаялекарственнымактивностьреакциямP450можеталлергическогоприводитьтипакприбиотрансформации ксенобиотиков, не обладающих свойствами аллергена принормальном метаболизме.
В литературе описано исследование, в которомизучалось влияние генетического полиморфизма изофермента CYP2C9 на рисккожных проявлений нежелательных лекарственных реакций, вызванных врезультате приёма фенитоина [119]. Было определено, что активность ферментаCYP2C9 играет важнейшую роль в патологическом механизме кожныхпроявлений нежелательных лекарственных реакций, вызванных фенитоином.Активность системы метаболизма определялась методом генотипирования. Быловыявлено, что частота возникновения кожных проявлений у пациентов смутантными аллелями CYP2C9*3 после приёма фенитоина больше, чем упациентов с нормальным геном.
Механизм заключается в активации другихизоферментов CYP для биотрансформации лекарственного вещества, чтоприводит к образованию метаболитов, вызывающих кожные реакции, в большемколичестве.96Известно, что некоторые заболевания могут влиять на метаболизм, ипациенты с с подобными заболеваниями могут испытывать последствия «болезньлекарственного» взаимодействия [120]. Было доказано, что воспаления,вызванные бактериальной инфекцией или раковыми заболеваниями, могут влиятьна экспрессию генов CYP и активность изоферментов системы цитохрома P450.Таким образом, возможность возникновения подобного рода взаимодействийнеобходимо учитывать лечащим врачам при назначении лекарственной терапии,так как измененная активность ферментов метаболизма может привести как кнеэффективности фармакотерапии, так и к возникновению различныхнежелательных реакций.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
