Диссертация (1141334), страница 17
Текст из файла (страница 17)
I:150/700 об/минСт. II:300/700 об/мин,400/1000 об/минСт. III:400/1200 об/минСт. I:150/700 об/минСт. II:300/700 об/мин,400/1000 об/минСт. III:400/1200 об/минСт. I:150/700 об/минСт. II:300/700 об/мин,400/1000 об/минСт. III:400/1200 об/минСт. I:150/700 об/минСт. II:300/700 об/мин,400/1000 об/минСт. III:400/1200 об/мин3 мин.Происходилообразованиекрупных аморфных гранул3 мин7 мин10 мин3 мин.Визуально удовлетворительныйгранулят3 мин7 мин10 мин3 мин.Происходилорасслаиваниесмеси, образование агломератов3 мин7 мин10 мин3 мин.3 мин7 мин10 минГранулят с большим количествочастиц, размер которых ниже0,2 мм116Продолжение таблицы 5.612.СЭРШК — 66%ProSolv® smcc — 34%Спиртэтиловый—4%Ст.
I:150/700 об/минСт. II:300/700 об/мин,400/1000 об/минСт. III:400/1200 об/мин3 мин.3 мин7 мин10 минГранулят с большим количествочастиц, размер которых ниже0,2 мм117По завершении получения гранулятов их анализировали, изучая внешнийвид, сыпучесть, содержание целевой фракции (частицы размером 0,2 – 4 мм)[30]. Затем проводили оценку качества гранулятов по следующим показателям:сыпучесть, насыпная масса, влагосодержание, гранулометрический состав.Технологические свойства полученных гранулятов представлены втаблицах 5.7 и 5.8.Таблица 5.7- Технологические показатели полученных гранулятов смесиСЭРШК№Сыпучесть,УголСвободнаяПредельнаяг/сестественногонасыпнаянасыпнаяоткоса, градплотность,плотность, кг/м3Влажность, %кг/м3Смесьэкстрактов0,47±0,0225±0,02725±3,10874±2,414,86±1,0222,88±0,0228±0,03625±3,23798±2,404,38±1,0243,62±0,0427±0,01663±2,42789±3,325,08±0,9755,61±0,0229±0,04532±3,20610±3,134,40±2,1373,42±0,0226±0,04494±3,01658±1,224,95±1,7284,24±0,0424±0,02537±1,34671±2,344,73±1,5493,53±0,0325±0,02471±2,10623±1,203,62±1,76114,52±0,0426±0,01545±2,21689±2,152,70±1,15123,35±0,0333±0,01446±2,20636±3,434,36±2,13СЭРШКТаблица 5.8- Фракционный анализ гранулятов смеси СЭРШК№m <0,2 мм, %m <0,5 мм, %m >0,5 мм, %254,4±0,0222,6±0,0323,0±0,02456,4±0,0223,2±0,0220,4±0,01562,3±0,0327,4±0,027,3±0,01724,3±0,0251,2±0,0424,5±0,02921,7±0,0244,9±0,0433,4±0,041154,3±0,0331,2±0,0414,5±0,021237,9±0,0244,4±0,0217,8±0,03118Таким образом, анализируя результаты, представленные в таблицах 5.7 и5.8 наилучшей сыпучестью, обладали грануляты под № 9 и 11.
Наибольшейнасыпной плотностью обладали грануляты под № 2 и 4. А наименьшейвлажностью обладал гранулят № 11 (рис. 5.2).Состав № 1Состав № 2Состав № 3Состав № 5Состав № 10Состав № 11Рисунок 5.2 - Внешний вид полученных гранулятов смеси СЭРШКУдовлетворительными характеристиками по всем показателям обладалгранулят № 9 (таблица 5.7). Данный гранулят был получен в следующихусловиях: перемешивание смеси осуществляли при 150 об/мин для мешалки и700 об/мин для измельчителя, в течение 3-х минут.
Затем добавляли этиловыйспирт в количестве 3 мл на 100 г смеси и перемешивали в том же режиме,300/700 об/мин., увеличивая обороты измельчителя до 1200 в минуту.Перемешивание в таких условиях вели в течение 7 минут. Затем добавляликремния диоксид, и продолжали перемешивание при вышеуказанных условиях,119в течение 10 минут.Таблица 5.9 - Внешний вид и состав гранулята СЭРШК-9СоставВнешний видГранулят СЭРШК-9 — 66% Крахмал картофельный — 26%Лактоза моногидрат — 7%Aeropearl® 300— 1%5.6 Наполнение твердых желатиновыех капсул гранулятом смеси СЭРШК-9Наследующемэтапенеобходимобылоотработатьтехнологиюкапсулирования полученного гранулята. На основании литературных данныхбылаопределенадозагранулята,необходимаядляобеспеченияфармакологического эффекта [63, 69, 135].
Для выполнения поставленнойзадачи были выбраны капсулы № 00 (табл. 5.10)Таблица 5.10 - Содержание действующих и вспомогательных веществ в однойкапсулеНаименование веществаГранулят СЭРШК-9Крахмал картофельныйЛактоза моногидратAeropearl® 300ИтогоСодержание, мг375148406569Наполнение твердых желатиновых капсул проводили в настольнойкапсульной машине ACG – PamMF 30, в соответствии с технологическойсхемой, представленной на рисунке 5.3.120ВР.1.1.Подготовка воздухаВР.1.2.Подготовка водыПодготовкадезинфицирующихрастворовВР.1.3.ВР.1.4.ВР.1.ПотериПодготовка персоналаВР.2.ВР.2.1.Просеиваниеэкстрактов СЭРШКТП.3.1.Смешивание слактозойТП.3.4.СмешиваниекукурузнымкрахмаломПодготовкасырьяОтходыСмешивание сухихэкстрактов СЭРШКВР.2.3.ТП.3.3.Кт, КхОтвешиваниеэкстрактов родиолы,шиповника и кукурузыВР.2.2.ТП.3.2.СанитарнаяобработкапроизводстваТП.3.Кт, КхПолучениегранулятаПотерисТП.4.НаполнениетвердыхжелатиновыхкапсулСмешивание сAeroperl 300 pharmaПотериУвлажнение этиловымспиртом 70 %УМО.5.Кт, Кх, КмФасовка иупаковка готовыхкапсулРисунок 5.3.Технологическая схемаполучения твёрдых желатиновых капсул ,содержащих СЭРШК-9Капсулыупаковываливблистернуюячейковуюупаковкуизполивинилхлорида и алюминиевой фольги на многоцелевой упаковочноймашине MaxiPack.
Данный вид упаковки позволяет обеспечивать стабильностьдействующих веществ и отсутствие контакта капсул с влагой или воздухом.Затем капсулы, упакованные в блистеры, помещали в картонные коробки и121закладывали на хранение на 2 года при температуре 20±2 °С, влажности 3565 %.5.7 Определение показателей качества капсул СЭРШК-9ОценкукачествакапсулпроводиливсоответствиисГФРФОФС.1.4.1.0005.15 «Капсулы».Определение средней массы невскрытых капсул и их содержимогоСреднюю массу невскрытых капсул определяли на аналитических весах, онасоставила 0,673 ±0,0021 г, отклонение от массы каждой из 20 капсул, взятых дляанализа, не превышало ±10 %.Средняя масса содержимого капсул составила 0,568±0,003 г., отклонение отсредней массы каждой из 20 капсул, взятых на анализ, не превышалодопустимого (±10 %).ПодлинностьиколичественноеопределениекапсулСЭРШК-9иоднородность дозированияПроводили согласно методике, описанной в главах 2 и 3.
Стандартизациюготовой лекарственной формы проводили по показателю «Количественноеопределение» салидрозида и аскорбиновой кислоты методом ВЭЖХ.Распадаемость капсул СЭРШК-9Распадаемость капсул определяли на приборе «качающаяся корзинка»,методика приведена в главе 2. По результату шести измерений трех серийкапсул распадаемость не превышала 20 минут.Растворение капсул СЭРШК-9Растворение определяли по методике, описанной в главе 2. В средерастворения определяли содержание салидрозида в СЭРШК методом ВЭЖХ.Порезультатушестиизмеренийтрех серийперешедшего в раствор СЭРШК было не менее 80 %.капсулколичество122Таблица 5.11. Фармакопейные показатели качества капсул СЭРШК-9ПОКАЗАТЕЛИОписаниеМЕТОДЫВизуальноПодлинностьВЭЖХОднородностьмассыОФС«Однородностьмассыдозированныхлекарственныхформ»ОФС«Распадаемостьтаблеток и капсул»ОФС «Растворениедлятвердыхдозированныхлекарственныхформ»ОФС«Микробиологическая чистота»ВЭЖХРаспадаемостьРастворениеМикробиологическая чистотаКоличественноеопределениеУпаковкаХранениеНОРМЫБелые, желатиновые капсулы размера00, наполненные гранулами светлокоричневого цветаВремя удерживания основного пикасалидрозиданахроматограммеиспытуемогораствора,приготовленного для количественногоопределения, должно соответствоватьвремени удерживания основного пикана хроматограмме СО салидрозидаНевскрытых капсул: 0,673 г ± 10 %;Содержимое капсул: 0,568 г ± 10 %Не более 20 минутЗа 45 минут в раствор 0,1 Нхлористоводородной кислоты должноперейти не менее 75% салидрозидаКатегория 3БАскорбиновая кислота – не менее 19,24– не более 21,26 мгСалидрозид – не менее 9,26 – не более10,24 мгКверцетин – не менее 4,31 – не более4,77 мгБлистерная ячейковая упаковка из поливинилхлорида иалюминиевой фольгиВ защищенном от света месте при температуре от 15 оС до25 оС1235.8 Установление срока годности капсул СЭРШК-9Установление срока годности твердых желатиновых капсул, содержащихгранулят СЭРШК, проводили путём заложения 5 серий капсул на хранение притемпературе 18-22 °С и влажности воздуха 64±2 % в соответствии с ГФ РФОФС.1.1.0009.15 «Сроки годности лекарственных средств».
Срок наблюдениясоставил 24 месяца. Анализ проводили каждые 3 месяца по следующимпоказателям: внешний вид, средняя масса, подлинность, количественноеопределение,распадаемость,растворение.Результатыпроведенногоисследования представлены в таблице 5.12. Было установлено, что прихранении в естественных условиях показатели качества твердых желатиновыхкапсул остаются неизменными в течении всего срока наблюдения, 2 года.124Таблица 5.12 – Установление срока годности твёрдых желатиновых капсул с гранулятом СЭРШК-9НаименованиепоказателяВнешний видОднородностьмассыКоличественноеопределениеРаспадаемостьРастворениеМикробиологическая чистотаСрок хранения, мес.912Соотв.Соотв.03615182124Твёрдые желатиновыеСоотв.Соотв.Соотв.Соотв.Соотв.Соотв.капсулыжелтогоцвета, размер 00.Содержимое капсул –гранулыоранжевокоричневого цвета.Невскрытых капсул: 0,673 ± 0,002 0,675± ,002 0,689± ,002 0,661± ,002 0,671± ,002 0,683± ,002 0,670± ,002 0,665± ,0020,673 г ± 10 %;Содержимое капсул: 0,568 ± 0,0030,568 ± 10 %20,54±0,03Аскорбиноваякислота, мг9,88±0,04Салидрозид, мг4,54±0,03Кверцетин, мг15 ±2Не более 20 мин87±2%За 45 мин в раствор0,1Мхлористоводороднойкислоты должноперейти не менее 75%салидрозидаКатегория 3БСоотв.0,565± ,0030,573± ,0030,561± ,0030,565± ,0030,578± ,0030,563± ,0030,571± ,00320,55±0,0320,51±0,0320,53±0,0320,57±0,0320,55±0,0320,60±0,0320,55±0,039,92±0,044,55±0,0317±285±2%9,85±0,044,54±0,0314±289±2%9,83±0,044,50±0,0313±285±2%9,90±0,044,52±0,0315±288±2%9,93±0,044,59±0,0316±283±2%9,87±0,044,48±0,0315±285±2%9,88±0,044,52±0,0313±287±2%Соотв.Соотв.Соотв.Соотв.Соотв.Соотв.Соотв.125Выводы к главе 5:1Выбран оптимальный состав гранулируемой смеси, обеспечивающийудовлетворительные технологические свойства полученного гранулята.2Разработана технология получения гранулята содержащего смесь сухихэкстрактов корневищ и корней родиолы розовой, плодов шиповника собачьего,столбиков с рыльцами кукурузы.3Проанализированы по показателям технологических свойств различныекомбинации смеси сухих экстрактов корневищ и корней родиолы розовой,плодов шиповника собачьего, столбиков с рыльцами кукурузы с различнымивспомогательными веществами.4Разработана технологическая схема получения капсул СЭРШК-9.5Определены показатели качества капсул СЭРШК-9 и разработанаспецификация на ГЛФ.6Изучена стабильность полученных капсул с гранулятом СЭРШК-9 прихранении в естественных условиях в течение 24 месяцев.126ГЛАВА 6.
Фармакологическое исследование капсул с лекарственнымсредством6.1 Определение острой токсичностиНа первом этапе оценки эффективности лекарственного средствапроводили определение острой токсичности в соответствии с «Руководством попроведению доклинических исследований лекарственных средств» [79].Данное исследование проводилось с целью выявления токсической дозыполученного препарата и определения его безопасности.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
