Автореферат (1141301), страница 4
Текст из файла (страница 4)
Использованиегазообразующих агентов – натрия гидрокарбоната и лимонной кислоты дляобеспечения плавучести не оказывает значительного влияния на параметрывысвобождения ФС.Порошокпророксанахарактеризуетсямелкодисперснымфракционнымсоставом и представляет собой агломераты кристаллов палочковидной формы(рисунок 5) размером 6,4 - 8,4 мкм (Р = 0,95), что обусловливает очень низкуюсыпучесть, высокую уплотняемость порошка ФС, и указывает на целесообразностьпроведения влажной грануляции.АБРисунок 5. А - Микрофотография частиц порошка ФС пророксана, полученная спомощью электронной микроскопии. Б - Распределение частиц порошка ФС пророксанапо размерам (n=400).Грануляты пророксана, полученные при использовании 0,25 М водногораствора лимонной кислоты с рН 1,84±0,04, обладают удовлетворительнымфракционным составом, сыпучестью, низкой уплотняемостью и содержанием 3-ФПв ФС, значимо не отличающимся от такового в образце исходной ФС.
Установлено,чтопомимостабилизирующегодействиялимоннаяповышению содержания пророксана в водной фазе.15кислотаспособствуетТаблетки, содержащие гранулят ФС и 7,5% газообразующих агентов (МС0)характеризуются всплытием более 0,5 ч и временем плавания менее 4 ч,существенно меньшим времениполного высвобожденияФС.Содержащиераздельно изготовленные грануляты пророксана и газообразующих агентов таблеткиМС3 (таблица 3), характеризуются временем всплытия, меньшим такового уобразцов, изготовленных без грануляции газообразующих веществ.
Сокращениевременивсплытиясопровождаетсяразрушениемтаблетокиуменьшениемдлительности плавания до значений менее 10 минут.Таблица 3Состав таблеток пророксана, получаемых с помощью влажной грануляцииСодержание ингредиента, мгИнгредиентМС0 МС3 МС4 МС5 МС6 МС7*** МС8*** МС9*** МС10*** МС11***Пророксан60,0* 60,0* 60,0* 60,0* 60,0*60,060,060,060,060,030,0* 30,0* 30,0* 30,0* 30,0*30,030,030,030,030,0МКЦГПЦ8,5* 8,5*8,5*8,5*8,5*18,418,418,418,418,4ГПМЦ60,0 60,0** 60,060,060,060,060,086,286,286,2+++26,2** 39,3** 52,4**Натрия7,5 7,5** 7,5** 11,3** 15,0**7,515,07,515,030,0гидрокарбонатЛимонная5,5 5,5** 5,5** 8,3** 11,0**5,511,05,511,022,0кислотаМагния1,71,72,12,32,51,82,02,12,22,5стеаратПримечание. * - ингредиенты, гранулируемые с ФС (гранулирующая жидкость –0,25 М водный раствор лимонной кислоты); ** - ингредиенты, гранулируемые сгазообразующими агентами (гранулирующая жидкость – 96% этанол); *** – составы ссовместной грануляцией всех ингредиентов за исключением магния стеарата(гранулирующая жидкость – 0,25 М этанольный раствор лимонной кислоты).Нахождение ГПМЦ в таблеточной массе в составе гранул газообразующихагентов и вне таких гранул обеспечивает целостность таблеток МС4-МС6 принабухании и их продолжительное плавание (около 360 мин) и время всплытия,близкое к таковому у таблеток с полным включением матрицеобразователя вгранулы.
Результаты определения содержания 3-ФП в ФС пророксана до и послегрануляции показывают, что смачивание смеси гранулируемых порошков0,25 М этанольным раствором лимонной кислоты не вызывает протекания реакциимежду газообразующими агентами и разрушения пророксана. Все таблетки (МС7МС11), полученные из гранулятов, изготовленных совместным способом,характеризуются быстрым всплытием за время менее 0,5 мин. У составов с высокимсодержанием газообразующих агентов МС8 и МС11 время плавания составляет16около 90 мин, свидетельствуя о неспособности их гелевой матрицы к удерживаниюпузырьков газа и обеспечению плавучести. Продолжительность плавания таблетоксоставляет около 6 часов и соответствует требованиям к разрабатываемому ЛП.Результаты МРТ-исследования подтверждают зависимость плавучести матрицы отсодержания в таблетке газообразующих агентов и способности геля матрицызадерживать пузырьки газа.
Составы МС4-МС6 и МС7-МС11 характеризуютсявысвобождением более 90% ФС за 6-7 часов и кинетикой высвобождения пророксана изтаблеток, близкой к линейной по сравнению с таблетками МС0 (рисунок 6). Выявлено,что прочность около 40-45 Н, получаемая при усилии прессования 200-230 кгсявляется оптимальной для обеспечения оптимальной механической прочности игастроретентивных свойств таблеток, в частности, состава МС10.АБ100Доля высвободившейся ФС, %Доля высвободившейся ФС, %10080*,*60*,*,**,*,*40*,*,**,*,*20*,*,*00*,*,**,*,**,*,*80*,*,*,*,**,*,*,*,*60*,*,*,*,**,*,*,*40*,*,*,***,*,*,*20*,*,*,*0123456701234567Время, чВремя, чРисунок 6.
Профили высвобождения пророксана из таблеток, полученных с помощьюА – раздельнойвлажнойгрануляции: - МС4, - МС5, - МС6;Б – совместной влажной грануляции: - МС7, - МС8, - МС9, - МС10, - МС11.* - отличия от таблеток состава МС0 () значимы (P<0,05).В результате проведенных исследований предложен состав (таблица 4) итехнология получения ЛП «Пророксан, таблетки пролонгированного действиягастроретентивные, 60 мг» (рисунок 7).Таблица 4Состав ЛП «Пророксан, таблетки пролонгированного действия гастроретентивные, 60 мг»Активное вещество:Пророксан,60,0 мгФС 000301-160112 «Пророксан, субстанция»Вспомогательные вещества:Микрокристаллическая целлюлоза Avicel PH 102 USP,30,0 мгPh EurГидроксипропилметилцеллюлоза Benecel K100 LV Ph Eur86,2 мгГидроксипропилцеллюлоза Klucel EXF USP, Ph Eur11,0 мгНатрия гидрокарбонат USP, Ph Eur15,0 мгЛимонная кислота USP, Ph Eur11,0 мгМагния стеарат USP, Ph Eur2,2 мг17ВР.2.1.Подготовка воздухаВР.2.2.Подготовка дезинфицирующих растворовВР.2.3.Подготовка помещения иоборудованияВР.2.4.Подготовка персоналаВР.2.5.Подготовка водыВР.3.1.ВзвешиваниеФСПодготовка водыВР.3.2.ВзвешиваниеВВПодготовкасырьяВР.3.3.Подготовка гранулирующегоагентаТП.4.1.Влажная грануляцияТП.4.2.Сушка гранулятаТП.4.3.Калибровка гранулятаТП.4.4.ОпудриваниеВР.1.К т, К хПодготовка водыВР.
2.Кт , КмСанитарная подготовкапроизводстваПромстокПотериВлагаВР.3.Кт , КхПодготовка сырьяОтсевыПотериТП.4.К т, К хПолучение массы длятаблетированияОтходыНекондиционныетаблеткиТП.5.К т, К хТаблетирование иобеспыливаниеОтходыПотериУМО.6.К т, К хФасовка готовогопродуктаНекондиционныеупаковки, этикеткив канализациюв атмосферув атмосферуна сжиганиев атмосферув канализациюна сжиганиена ПО.7.на сжиганиев канализациюна сжиганиена сжиганиена склад готовой продукцииКт, Кх, Км – технологический, химический и микробиологический контроль соответственноРисунок 7.
Технологическая схема получения плавающих таблеток пророксана спролонгированным высвобождением.В результате проведенных экспериментов установлено, что изготовленныйЛП сохраняет стабильность показателей качества (описание, подлинность,растворение, время всплытия и плавания, посторонние примеси, однородностьмассы и дозирования, содержание пророксана), а срок его хранения составляет 2года.
Разработанные для таблеток амбена и пророксана показатели качестваприведены в таблице 5.18Таблица 5Спецификации качества на ЛП «Амбен, таблетки пролонгированного действия,покрытые кишечнорастворимой оболочкой, 100 мг» и «Пророксан, таблеткипролонгированного действия гастроретентивные, 60 мг»ПоказательМетодОписаниеВизуальныйГФ XIIIПодлинностьСпектрофотометрияГФ XIIIОднородностьмассыНорма«Амбен,таблеткипролонгированногодействия,покрытыекишечнорастворимойоболочкой, 100 мг»«Пророксан,таблеткипролонгированногодействиягастроретентивные,60 мг»Круглыедвояковыпуклыетаблетки,покрытыепленочной оболочкой белогоцвета; на поперечном разрезеядро белого или почтибелого цвета.Спектрпоглощенияиспытуемого раствора вобласти длин волн от200 до 300 нмхарактеризуется наличиеммаксимумов поглощения при232±2 нм и 274±2 нм идолженсоответствоватьспектрупоглощениястандартного раствора.Круглыедвояковыпуклыетаблетки белого илибелого с кремоватымоттенком цвета.ВЭЖХГФ XIIIОпределяют методом ВЭЖХс УФ-детектированием придлине волны 254±2 нм поабсолютномуиотносительному временамудерживания по сравнениюсо стандартным растворомамбена.ГФ ХIIIОт 0,2368 до 0,2752 г0,256±7,5%19Спектрпоглощенияиспытуемого раствора вобласти длин волн от220 до 350 нмхарактеризуетсяналичием максимумовпоглощенияпри231±2 нм, 277±2 нм и306±2 нм идолженсоответствовать спектрупоглощениястандартного раствора.ОпределяютметодомВЭЖХсУФдетектированиемпридлине волны 190±2 нмпоабсолютномуиотносительномувременам удерживанияпосравнениюсостандартным растворомпророксана.От 0,19988 до 0,23113 г0,215±7,5%ПоказательПосторонниепримесиОстаточныеорганическиерастворителиМикробиологическаячистотаОднородностьдозированияКоличественноеопределениеСрокгодностиПродолжение таблицы 5НормаМетод«Амбен,таблетки «Пророксан,таблеткипролонгированногопролонгированногодействия,покрытые действиякишечнорастворимойгастроретентивные,оболочкой, 100 мг»60 мг»Суммарноеколичество Суммарное количествоОФС.амбена, перешедшего в пророксана,1.4.2.0014.15среду буферного раствора с перешедшего в среду«РастворениерН 1,2 должно составлять буферного раствора сдля твердыхдозированных через 2 ч – не более 10%; рН 1,2 должно составлятьлекарственных через 2 ч растворения в через 1 ч–20±10%; черезсредефосфатного 3 ч –50±10%, через 5 ч –форм»буферногорастворас рН 6,8 75±10%, через 7 ч –ГФ ХIII–25±10%, через 4 ч – 90±10%.70±10%, через 6 ч –90±10%.ЕдиничнойЕдиничнойВЭЖХнеидентифицированнойнеидентифицированнойГФ XIIIпримеси не более 0,5 %.
примеси не более 0,15 %.4-формилбензойной кислоты 3-фенилпирролидина нене более 0,25%. Сумма более 0,15 %. Суммапримесей не более 0,75 %.примесей не более 0,45 %.Этанола не более 0,5%.ОФС. 1.1.0008.15«Остаточныеорганическиерастворители»ГФ ХIIIОФС.1.2.4.0002.15«Микробиологическаячистота» ГФ ХIIIОФС.1.4.2.0008.15«Однородностьдозирования»ГФ ХIIIСпектрофотометрияГФ XIIIКатегория 3.А.Категория 3.А.Количественное определениесодержания амбена в каждойединицелекарственногопрепарата проводят методомспектрофотометрии.
Объемвыборки10.ПервыйпоказательприемлемостиAV ≤ 15%От 0,09270(0,1±7,5%).доКоличественноеопределение содержанияпророксана в каждойединице лекарственногопрепаратапроводятметодомспектрофотометрии.Объемвыборки10.Первыйпоказательприемлемости AV ≤ 15%0,1075 г От 0,05550 до 0,06450 г(0,06±7,5%).2 года20ОБЩИЕ ВЫВОДЫ1. На основании анализа данных научных публикаций и проведенных химикофармацевтических исследований проведен выбор наиболее перспективныхматрицеобразователей, а также других вспомогательных веществ из группнаполнителей,порообразователейисвязующих.Вкачествематрицеобразователей в случае амбена выбраны гидрофобные - полимерKollidon SR, липид глицерила дибегенат, а в случае пророксана - гидрофильныйполимер ГПМЦ.2.
Изучены физико-химические и технологические свойства ФС амбена ипророксана. Определены особенности растворимости ФС амбена и пророксанапри рН, соответствующих основным отделам ЖКТ. Выявлено, что зависимостьрастворимости амбена от рН, в целом, соответствует таковой для соединений,имеющихамфолитнуюструктуру,чтообусловливаетцелесообразностьравномерного и постепенного высвобождения амбена в кишечном отделе ЖКТ.Растворимость пророксана при pH от 3, 0 до 5,0 имеет характер, отличающийсяот типичного, к тому же в указанном диапазоне рН данная ФС нестабильна.Таким образом, с целью сохранения стабильности и повышения биодоступностипророксанапродемонстрировананеобходимостьобеспеченияегопролонгированного высвобождения в желудке.3.
Разработаны и обоснованы составы таблеток амбена и пророксана. Показано,что оптимальная кинетика высвобождения амбена из таблеток достигается прииспользовании в качестве структурной основы матрицы гидрофобного полимераKollidon SR,адляобеспечениятребуемыхпоказателейвысвобожденияпророксана целесообразно использование гидрофильной ГПМЦ.4. Обоснована и разработана оптимальная технология получения таблеток спролонгированным высвобождением амбена, покрытых кишечнорастворимойоболочкой, а также таблеток с пролонгированным высвобождением пророксана,обладающих гастроретентивными свойствами.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
