Автореферат (1141301), страница 2
Текст из файла (страница 2)
Деминой, A. Avdeef, R. Bodmeier, P.Colombo, A. Sakr, J. Siepmann идр. В работе использованы методы фармакопейного анализа, включенные вГосударственную Фармакопею РФ XIII издания, USP 38/NF 33, Ph. Eur. 8.0.При проведении исследования использованы: методысравнительногодокументированногоанализа,патентно-информационный поиск; технологические методы: сухая и влажная грануляция, таблетирование,нанесение оболочки на таблетки; химико-фармацевтическиеспектрофотометрия,ифизическиевысокоэффективнаяметоды:потенциометрия, УФ-жидкостнаяхроматография,магнитно-резонансная томография; математические методы анализа и обработки результатов, полученных в ходеэкспериментальной работы.Достоверность научных положений и выводов Экспериментальная частьданнойнаучно-исследовательскойработыпроводиласьсиспользованиемсовременных физико-химических методов исследования и сертифицированногооборудования.
Статистическая обработка полученных результатов исследованийвыявилаихвоспроизводимостьиправильность.Результаты,полученныеразличными независимыми методами, согласуются между собой и дополняют другдруга.Апробация результатов исследования Материалы научных исследований потеме диссертации были представлены на: XXI Российском Национальном конгрессе«Человек и Лекарство» (Москва, 7-11 апреля 2014 г.), IV международнойконференции«ФИЗТЕХБИО» (МО, Долгопрудный,29-30 мая2014 г.), XМеждународной Пироговской научной медицинской конференции студентов имолодых ученых (Москва, 19 марта 2015 г.), IV Международной научнойконференции SCIENCE4HEALTH 2015 (Москва, 14-18 апреля2015 г.), Vмеждународной конференции «ФИЗТЕХБИО» (МО, Долгопрудный, 29-30 апреля2015 г.), на XXIV Российском национальном Конгрессе "Человек и лекарство”6(Москва,10-13 апреля2016 г.),XIМеждународнойПироговскойнаучноймедицинской конференции студентов и молодых ученых (Москва, 17 марта 2016 г.).Апробация диссертации состоялась «18» мая 2017 года на заседании кафедрыфармацевтической технологии ФГАОУ ВО Первый МГМУ им.
И.М. СеченоваМинистерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет).Личный вклад автора Автору принадлежит ведущая роль в постановке целейи задач настоящего исследования, методических подходов к их решению,практической реализации экспериментальной части исследования, анализе иобобщенииполученныхданных,изложениирезультатовввиденаучныхпубликаций. Автором лично проанализирована научная литература по данной теме,проведен патентный поиск, разработаны состав и технологическая схема получениятаблеток на основе матричной структуры и с пролонгированным высвобождениемизучаемых ФС, предложены методики качественного и количественного анализаразработанных ЛП, а также проекты нормативных документов на ЛП.ВнедрениерезультатовисследованияНаучно-практическиерезультатыисследования внедрены в учебный процесс на кафедре фармацевтической технологииобразовательного департамента Института фармации и трансляционной медицины,Мультидисциплинарногоцентраклиническихимедицинскихисследований«Медицина будущего» ФГАОУ ВО Первый МГМУ им.
И.М. Сеченова МинздраваРоссии дисциплины «Биофармация» и ФГУП НПЦ «Фармзащита» ФМБА России(разработаны проекты НД и получены акты внедрения).Соответствие диссертации паспорту научной специальности Научныеположениядиссертациитехнологияполучениясоответствуютлекарств.формулеРезультатыспециальностипроведенного14.04.01–исследованиясоответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 1, 3, 4паспорта специальности технология получения лекарств.Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтической наукиДиссертационная работа выполнена в соответствии с тематикой и планом научныхисследований ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Министерстваздравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет), комплекснаятема:«Совершенствованиепоследипломногообразовательныхмедицинскогоитехнологийфармацевтическогододипломногообразования».иНомергосударственной регистрации 01.2.011.68237.
Работа выполнена при финансовой7поддержке Минобрнауки РФ (договор № 02.G25.31.0001) в рамках реализацииПостановления Правительства РФ от 09.04.2010 г. № 218.Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 231 страницемашинописного текста с приложениями (основной текст 184 страницы) и состоит извведения, пяти глав, содержащих обзор литературных данных, экспериментальнуючасть, в которой изложены: материалы и методы исследования, результаты изученияфизико-химических свойств ФС амбена и пророксана, состава, технологииполучения и исследование таблеток с пролонгированным высвобождением амбена ипророксана; общих выводов, списка литературы, списка сокращений и условныхобозначений,приложений.Библиографическийуказательсодержит187наименований (из них отечественных – 60, иностранных – 127). Приведены 31таблица, 72 рисунка.Публикации Основное содержание работы отражено в 11 публикациях, 4 изкоторых в изданиях, рекомендованных ВАК РФ, 2 –в журналах, индексируемыхреферативной базой SCOPUS.СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫМатериалы и методы исследований В качестве объектов настоящегоисследования использованы ФС амбена и пророксана (рисунок 1), полученные отКемикалЛайн, Россия, а также содержащие их, изготовленные при проведенииисследования грануляты, таблетируемые массы и таблетки.АБРисунок 1.
Структурные формулы: А - амбена (4-аминометилбензойной кислоты) иБ – пророксана (6-[3-(3-фенил-1-пирролидинил)пропионил]-2,3-дигидро-1,4бензодиоксина гидрохлорида).Вкачествематрицеобразователейприменялигидрофобные - полимерKollidon SR (BASF, Германия) и липид глицерила бегенат Compritol 888 ATO(Gattefossé, Франция), гидрофильный полимер гидроксипропилметилцеллюлозу(ГПМЦ) Benecel K 100 LV (Ashland, США). В работе также использовали другиевспомогательные вещества повидон Kollidon 17 и 30 (BASF, Германия), коповидонKollidon 64(BASF,метилметакрилата)Германия),1:1EudragitcополимерL1008поли(метакриловойкислоты-со-Industries,Германия),(Evonikкарбоксиметилцеллюлозу(Ashland,США),крахмалкукурузныйпрежелатинизированный Lycotab C (Roquette, Франция), микрокристаллическуюцеллюлозу Avicel РН 102 (FMC BioPolymer, США), магния стеарат (Ligamed, PeterGreven GmbH&Co, Германия), кремния диоксид коллоидный (аэросил) (SigmaAldrich, США).Определение растворимости ФС проводили согласно ГФ XIII, т.1 методом«встряхиваниявофлаконе»(shake-flask)в0,05 Мбуферныхрастворах,моделирующих рН среды различных отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).Для пророксана дополнительно проводили исследование растворимости в условиях,обеспечивающих отсутствие влияния состава буферных растворов, а также придобавлении лимонной и хлористоводородной кислот.
Количество ФС в пробахопределяли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) соспектрофотометрическимдетектированием.Фракционныйсоставиморфологические особенности порошков ФС изучали с помощью оптическогомикроскопаAxioObserver.Z1 Carl Zeiss(Германия),атакжеспомощьюсканирующего электронного микроскопа JSM-7001F JEOL (Япония).Таблеткиполучалипрямымпрессованиемилиспроведениемпредварительной грануляции и последующим прессованием таблетируемой массыприразличныхусилияхпрессованиянаоднопуансонномэксцентриковомтаблеточном прессе EP-1 ERWEKA (Германия). Сухую грануляцию осуществлялибрикетированием:ингредиентыPM 10 DOTT.
BONAPACE & COперемешивали(Италия),затемнавсмесителетаблеточномпрессеизготавливали брикеты, которые измельчали с помощью сухого гранулятораERWEKA TG 2000 (Германия). Влажную грануляцию проводили на смесителегрануляторе с высоким усилием сдвига TMG фирмы Glatt (Германия). Покрытиетаблеток оболочкой осуществляли на мини-коатере GC 1 от Glatt (Германия).Сыпучесть, насыпную плотность, остаточную влажность ФС и гранулятовопределяли по методикам, приведенным в ГФ XIII, т.2. Определение содержания ФСв гранулятах и таблетках осуществляли методом прямой спектрофотометрии сиспользованием спектрофотометра UV-3600 Shimadzu (Япония).Высвобождение ФС из таблеток исследовали с помощью on-line системырастворения от ERWEKA (Германия), состоящей из тестера растворения,спектрофотометра UV-1800 Shimadzu (Япония), соединенных проточной системой иработающихподуправлениемпрограммного9обеспеченияDisso.Net 2.9.0.0ERWEKA(Германия).Приизучениивысвобожденияамбенаизтаблетокиспользовали прибор типа «лопастная мешалка», объем среды растворения – 500 мл,температуру – 37±0,5°С, скорость вращения мешалки – 50 об/мин, длину волны –274 нм; среду растворения – 0,05 М солянокислый буфер с pH 1,2 и 0,05 Мфосфатный буфер с pH 6,8.
Высвобождение пророксана из таблеток анализировали спомощью прибора типа «вращающаяся корзинка», объем среды растворениясоставлял750 мл,температура – 37±0,5°С,скоростьвращениякорзинки –100 об/мин, длина волны – 325 нм; среда растворения – 0,05 М солянокислый буферpH 1,2. Время всплытия и плавания таблеток пророксана определяли в 0,05 Мсолянокислом буфере с pH 1,2 при 37±0,5°С посредством видеофиксации. Изучениенабухания таблеток проводили с помощью магнитно-резонансной томографии(МРТ) с использованием настольного томографа Icon Bruker (Германия).Результаты исследованияИзучениерастворимостифармацевтическихсубстанцийамбенаипророксана при различных рН Установлено, что зависимость растворимостиамбена от рН соответствует таковой для амфолитных соединений.
В среде желудкаамбен характеризуется высокой растворимостью, а его высвобождение из таблетки,по-видимому, будет протекать с высокой интенсивностью, что демонстрируетцелесообразность обеспечения высвобождения данной ФС при рН, близких кнейтральным, где влияние рН на ее растворимость выражено слабо, а скоростьвысвобождения амбена будет меньше всего определяться значением рН среды.Зависимость насыщенной концентрации пророксана от pH напоминаеттаковую, регистрируемую для соединений, имеющих в структуре протонируемуюаминогруппу и ограниченную растворимость соли хлористоводородной кислоты.Однако, при рН от 3,0 до 5,0 наблюдается промежуточная растворимостьпророксана, по-видимому, обусловленная его существованием в виде димеровпротонированного и непротонированного пророксана, солевая форма которыххарактеризуется меньшей растворимостью.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
