Автореферат (1141301), страница 3
Текст из файла (страница 3)
К тому же при указанных рН идальнейшем увеличении их значений ФС пророксана не стабильна, о чемсвидетельствует повышение содержания примесей, в том числе 3-ФП. ПриведенныеданныеуказываютнанеобходимостьразработкипероральногоЛП,обеспечивающего сохранение стабильности ФС в ЖКТ за счет полноговысвобождения и всасывания данной ФС в желудке. Полученные данные указываютнаперспективностьиспользованиягидрофобных10матрицдляобеспечениямодифицированного (пролонгированного) высвобождения амбена из таблеток игидрофильных – для пророксана.Разработка состава, технологии получения и исследование таблеток спролонгированнымвысвобождениемамбенаПроведенныеэкспериментыпоказали, что скорость высвобождения амбена из модельных образцов липидных иполимерных матриц, полученных прямым прессованием, определяется долейматрицеобразователя в таблетке, усилием прессования при её изготовлении и малозависит от наличия порообразователя (повидон Kollidon 17).
Для данных образцовхарактерна высокая начальная скорость высвобождения, наблюдаемая даже при pHкишечного отдела ЖКТ, когда растворимость ФС минимальна. Глицерила бегенат вкачестве матрицеобразователя не может быть использован из-за довольно низкойинтенсивностивысвобожденияФС,котораянеобеспечиваетполноговысвобождения ФС за 6-8 ч, что соответствует времени возможного пребываниятаблетки в ЖКТ.Установлено,чточастицыпорошкаамбенапредставляютсобоймногослойные пластинки с чешуйчатой поверхностью (рисунок 2), размером от 42,3до 45,0 мкм (Р = 0,95), это обусловливает повышенную уплотняемость (насыпнаяплотность до уплотнения - 0,202±0,002 г/см3, после уплотнения - 0,301±0,011 г/см3),крайне низкую сыпучесть данной ФС, и ограничивает применение прямогопрессования, указывая на целесообразность предварительной грануляции ФС приполучении матричных таблеток.
Составы таблеток амбена, полученных с помощьюсухой и влажной грануляции, приведены в таблице 1.АБДоля частиц, %100806040200050100150200Размер частиц, мкмРисунок 2. А - Микрофотография частиц порошка ФС амбена, полученная спомощью электронной микроскопии. Б - Распределение частиц порошка ФС амбена поразмерам (n=400).Проведение сухой грануляции приводит к получению гранулятов с низкойсыпучестью.
Использование различных связующих (составы С1-С5) оказывается11неэффективным, изготовленные грануляты характеризуются близким фракционнымсоставом, характеризующимся довольно высоким содержанием мелких фракций.Проведение влажной грануляции ФС амбена с использованием 5% растворовКollidon 30 в воде и 96% этаноле в качестве гранулирующих жидкостейсопровождается быстрым формированием крупных агломератов, плохо разбиваемыхчоппером.Использование в качестве гранулирующей жидкости воды для сухих смесейамбена с Кollidon 30, LC и смесью данных связующих позволяет получитьгранулятысудовлетворительнымфракционнымсоставомисыпучестью8,5±0,1 г/сек, 7,3±0,1 г/сек и 5,09±0,06 г/сек у В1, В2 и В3 соответственно.Таблица 1Состав таблеток амбена, получаемых с помощью предварительной грануляцииСодержание ингредиента в таблетке, мгИнгредиентС1С2 С3 С4 С5 В1 В2В3Амбен100 100 100 100 100 100* 100* 100*Кollidon 1750Kollidon 3050- 27,8 50* 27,5* 27,5Kollidon VA6450 100 Lycatab C- 22,2 - 22,5* 22,5*Kollidon SR7070 70 70 70 707070Аэросил2,22,2 2,2 2,8 2,2 2,2 2,2 2,2Магния стеарат2,22,2 2,2 2,8 2,2 2,2 0,5 0,5Примечание.
С – образцы получали при проведении сухой грануляции. В образцы получали при проведении влажной грануляции. * - ингредиенты,подвергшиеся влажной грануляции (гранулирующая жидкость – вода очищенная).Наиболее удовлетворительными технологическими характеристиками ипоказателями высвобождения обладают составы С2 и В3. Полученные таблеткиядра обладают достаточной механической прочностью и могут быть использованыдля дальнейшего нанесения кишечнорастворимого покрытия.
При этом таблетки,полученные с проведением влажной грануляции, характеризуются более высокойпрочностью на сжатие и меньшей истираемостью по сравнению с образцами,изготовленными с проведением сухой грануляции, что обусловливает их большуюперспективность с технологической точки зрения.Исследование высвобождения амбена из таблеток данных составов показалоего более интенсивный характер в начальный период в среде с рН желудка(рисунок 3). Нанесение на таблетки составов С2 и В3 покрытия более 10% от массытаблетки позволяет получить оболочку, полностью исключающую высвобождение12ФС в кислой среде желудка. Ее растворение в среде с рН кишечного отдела ЖКТсопровождается более линейным высвобождением, длительность которого близка ктаковой у таблеток без оболочки при условии смены сред растворения.
Изучениенабухания таблеток амбена на основе гидрофобной полимерной матрицы сДоля высвободившейся ФС, %помощью МРТ подтвердило полученные данные.100рН 6,8рН 1,2806040200012345Время, ч678Рисунок 3. Высвобождение амбена из таблеток при смене среды с рН желудка насреду с рН кишечного отдела ЖКТ. Из таблеток без покрытия ( - С2, - В3) ипокрытыхкишечнорастворимойоболочкой( - С2+12% Eudragit L100; - В3+15% Eudragit L100).
Количество измерений n=6.В результате проведенных исследований предложен состав (таблица 2) итехнология полученияЛП «Амбен, таблетки пролонгированного действия,покрытые кишечнорастворимой оболочкой, 100 мг» (рисунок 4).Таблица 2Состав ЛП «Амбен, таблетки пролонгированного действия, покрытыекишечнорастворимой оболочкой, 100 мг»Активное вещество:Амбен,ЛСР-007155/08-060513 «Амбен, субстанция»Вспомогательные вещества:Крахмал кукурузный прежелатинизированный USP, Ph EurKollidon SR Ph EurПовидон Kollidon 30, USP, Ph EurАэросил USP, Ph EurМагния стеарат USP, Ph EurСополимерметакриловойкислотытип А(сополимерполи(метакриловой кислоты-со-метилметакрилата) 1:1) USP, Ph EurТриэтилцитрат USP, Ph EurТальк USP, Ph EurДля качественного и количественного анализа таблеток100,0 мг22,5 мг70,0 мг27,5 мг2,2 мг0,5 мг16,7 мг8,4 мг8,4 мгамбенаспролонгированным высвобождением показана возможность применения УФспектрофотометрии.
Для определения содержания примеси (4-формилбензойнойкислоты) показана возможность использования ВЭЖХ, подобранные условияанализа позволяют проводить разделение амбена и примеси в изготовленных13таблетках при ее содержании 0,25% и менее. Изучение стабильности таблетокамбена показало, что наиболее однозначное определение сроков годности ЛПвозможно при хранении образцов в естественных условиях, а срок хранения, прикотором подтверждена стабильность показателей качества (описание, подлинность,растворение, посторонние примеси,однородность массы и дозирования, содержаниеВР.1.амбена) ЛП составляет 2 года.ВР.2.
1.Подготовка воздухаВР.2. 2.Подготовка дезинфицирующих растворовПодготовка воздухаВР.2. 1.ВР.2. 3.ВР.2. 2.ВР.2. 4.ВР.2. 3.К т, К хВР.1.К т, К хПодготовка водыПодготовка помещения иоборудованияПодготовкадезинфицирующих растворовВР. 2.К т, К мСанитарная подготовкапроизводстваПодготовка персоналаПодготовка помещения иоборудованияВР. 2.К т, К мСанитарная подготовкапроизводстваВР.2. 5.ВР.2. 4.Подготовка водыПодготовка персоналаВР.2.ВР.3. 5.1.ПодготовкаводыПодготовка ФСводыВзвешиваниеПодготовка сырьяВР.3.К т, К хПодготовка водыВлажная грануляцияамбенаТП.4.
2.Сушка гранулятаТП.4. 3.Калибровка гранулятаТП.4. 4.Смешивание совспомогательнымивеществамиТП.4. 5.ОпудриваниеПотериПромстокПотериОтсевыВлагаПотериПодготовка ВВводыВзвешиваниеПодготовка водыВР.3. 2.ТП.4. 1.ПромстокВлагаВР.3.К т, К хВР.3. 2.ВР.3. 1.Подготовка водыПодготовка сырьяОтсевыПотериТП.4.К т, К хПолучение массы длятаблетированияОтходыНекондиционныетаблеткиТП.5.К т, К хТаблетирование иобеспыливаниеОтходыПотериТП.6. 1.ТП.6. 2.Приготовление дисперсиипленочного покрытияНанесение пленочногопокрытия натаблеки-ядраНекондиционныетаблеткиТП.6.К т, К хНанесение пленочногопокрытия натаблетки-ядраВлагаПотериУМО.7.Кт, КхФасовка готовогопродуктаНекондиционныеупаковки, этикеткив канализациюв атмосферув канализациюв атмосферув атмосферуна сжиганиев атмосферув атмосферувнаканализациюсжиганиев атмосферув канализациюна сжиганиена ПО.8.на сжиганиев канализациюна сжиганиена сжиганиев атмосферув канализациюна сжиганиена склад готовойпродукцииКт, Кх, Км – технологический, химический и микробиологический контроль соответственноРисунок 4.
Технологическая схема получения таблеток с пролонгированнымвысвобождением амбена, покрытых кишечнорастворимой оболочкой.14Разработка состава, технологии получения и исследование плавающихтаблеток с пролонгированным высвобождением пророксана Установлено, чтоиспользование в качестве матрицеобразователя низковязкой и быстронабухающейГПМЦобеспечиваетBenecel K 100 LVпролонгированноевысвобождениепророксана в течение более 7-8 часов, что является слишком длительным дляполного высвобождения из таблетки в желудке. Введение набухающей собразованием геля карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ), а также набухающей, неформирующейначальномугельмикрокристаллическойускорениювысвобожденияцеллюлозыпророксана,(МКЦ),иприводит кпоследующемуегозамедлению. Добавление водорастворимых наполнителей – маннитола и сахарозыпри уменьшении содержания ГПМЦ увеличивает интенсивность начальноговысвобождения и сокращает время полного высвобождения ФС.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
