Диссертация (1141092), страница 13
Текст из файла (страница 13)
13 Содержание протеина S в крови у пациентов в зависимости отналичия кровотеченийПри исследовании по группам в зависимости от получаемого препарата, этазакономерность сохранилась только в группе ингибиторов Ха фактора (104±18,6%и 94±17,0%, р=0,07) (рисунок 14).81Рис. 14 Значение уровня протеина S у пациентов в группе ингибиторов Хафактора в зависимости от наличия кровотеченийТакже у пациентов с кровотечениями, получавших дабигатран, исходно былаотмечена более высокая концентрация уровня фибриногена крови (7±2,4 г/л и 4±0,6г/л, р=0,02) (рисунок 15), а также более высокий ИМТ (29±5,8 кг/м2 vs.
36±12,6кг/м2; р=0,05) (рисунок 16).82Рис. 15 Концентрация фибриногена крови у пациентов с кровотечениями изгруппы дабигатранаРис. 16 ИМТ у пациентов в группе дабигатрана в зависимости откровотечений83Предсказательная значимость шкал HAS-BLED и ATRIA для малыхгеморрагических событий на терапии различными классами прямыхпероральных антикоагулянтовПри оценке количества баллов по шкалам CHA2DS2-VASc, HAS-BLED иATRIA в группах пациентов с малыми кровотечениями и без достовернойзависимости частоты развития кровотечений от количества баллов выявлено небыло (таблица 29).Таблица 29Среднее количество баллов по шкалам CHA2DS2-VASc, HAS-BLED и ATRIAв группах пациентов в зависимости от наличия геморрагическихосложненийБез кровотеченийС кровотечением(n=94)(n=23)Среднее значениеСреднее значениеCHA2DS2-VASc, баллы4,0±1,593,7±1,61н/дHAS-BLED, баллы1,7±1,142,1±1,53н/дATRIA, баллы1,7±1,411,9±1,16н/дШкалаДостоверность,рПримечание: недостоверно при р>0,05Нами была проведена попытка оценки предсказательной значимости шкалHAS-BLED и ATRIA.
При проведении факторного анализа у пациентов с малымикровотечениями и у пациентов без геморрагических осложнений достоверныхразличий в клинических характеристиках пациентов (которые используются длярасчета риска кровотечений по шкале HAS-BLED и ATRIA) выявлено не было(таблицы 30,31).84Таблица 30Характеристика пациентов по факторам риска кровотеченийшкалы HAS-BLEDГруппа сГруппа безкровотечениямикровотечений(n=23)(n=94)21 (91,3%)90 (95,7%)Нарушенная функция печени--Нарушенная функция почек-1 (1,1%)4 (17,4%)17 (18,1%)н/д2 (8,7%)9 (9,6%)н/дЛабильное МНО--Возраст >65 лет16 (69,6%)70 (74,5%)--Фактор рискаАртериальная гипертензияИнсультДостоверность,рн/дКровотечение в анамнезеи/или предрасположенностьк кровотечениям (в т.ч.анемия)Злоупотребление алкоголемн/дПримечание: не достоверно при р˃0,05Таблица 31Характеристика пациентов по факторам риска кровотечений шкалы ATRIAФактор рискаАнемия (гемоглобин <130 г/лу мужчин и <120 г/л у женщин)Группа сГруппа безкровотечениямикровотечений(n=23)(n=94)2 (8,7%)9 (9,6%)-1 (1,1%)5 (21,7%)29 (30,9%)Достоверность,рн/дТяжелое поражение почек(СКФ<30 мл/мин/1,73 м2) либодиализВозраст старше 75 летн/д85Крупное кровотечение в--21 (91,3%)90 (95,7%)анамнезеАГн/дПримечание: недостоверно при р>0,05Таким образом, при попытке оценки предсказательной значимости шкалHAS-BLED и ATRIA достоверной зависимости частоты развития малыхкровотечений от количества баллов по шкалам HAS-BLED и ATRIA среди всехпациентов выявлено не было (таблица 32).
Отсюда можно сделать вывод, что наосновании клинических характеристик сложно предсказать у кого из пациентов,получающих класс ППОАК, произойдет даже малое кровотечение.Таблица 32Шкалы HAS-BLED и ATRIA как предикторы геморрагических осложненийу пациентов, получающих ППОАКПациенты безПациенты скровотечений (n=94),кровотечениями (n=23),баллы в среднембаллы в среднемHAS-BLED1,7±1,142,1±1,53н/дATRIA1,7±1,411,9±1,16н/дШкалыДостоверность, рПримечание: недостоверно при р>0,05При анализе прогностической значимости шкал по группам мы выявилидостоверное (р<0,05) увеличение частоты кровотечений у пациентов с бόльшимчислом баллов по шкале HAS-BLED в группе пациентов, получавших прямойингибитор тромбина дабигатран (рисунок 17).86Рис.
17 Баллы по шкале HAS-BLED в группе пациентов с малымикровотечениями, получавших дабигатранНа фоне приема ингибиторов Ха фактора (ривароксабан и апиксабан)аналогичной предсказательной тенденции шкалы HAS-BLED выявлено не было.Шкала ATRIA для препаратов обоих классов предсказательной ценностью длямалых кровотечений не обладала (рисунок 18). Таким образом, можно сделатьосторожный вывод о том, что, возможно, разработанная и валидизированная наантагонистах витамина К шкала HAS-BLED обладает большей предсказательнойценностью именно для пациентов, получающих терапию прямым ингибиторомтромбина дабигатраном, но существенно менее информативна и предсказательнапри использовании ингибиторов Ха фактора.87Рис.
18 Прогностическая ценность различных шкал оценки риска развитиякровотечений для ингибиторов Ха фактора и прямого ингибитора тромбинаСниженные дозы препарата в группе дабигатрана (110 мг х 2 раза/сутки)получали 17 человек (34,7%). Назначение пониженной дозы препарата было в связис присутствием таких факторов, как возраст 75 лет и старше, наличие в анамнезежелудочно-кишечного кровотечения, одновременный прием ингибиторов Ргликопротеина, а также при умеренном снижении функции почек (клиренскреатинина 30-50 мл/мин). В группе ингибиторов Ха фактора сниженные дозыпрепаратов (ривароксабан 15мг/сут и апиксабан 5 мг/сут соответственно) получали9 и 16 человек (36,8%). Назначение сниженной дозы препарата было в связи свозрастом более 80 лет, уровнем креатинина ≥1,5 мг/дл (рисунок 19).88100%34,7%36,8%Дабигатран (n=49)Ингибиторы Ха фактора (n=68)80%60%40%20%0%Полная дозаСниженная дозаРис.
19 Число пациентов, получающих полные и сниженные дозыпрепаратов в группе прямого ингибитора тромбина и ингибиторов ХафактораКоличество пациентов с кровотечениями, принимающих полные либосниженные дозы препаратов, приведены в таблице 33.Таблица 33Количество пациентов с кровотечениями по группам, в зависимости отпринимаемой дозы препаратаГруппа прямых ингибиторов Ха фактора(n=68)Группа прямогоингибиторатромбина (n=49)Ривароксабан (n=35)Апиксабан (n=33)Всего869Полная доза724Сниженная доза145Обращает на себя внимание, что у пациентов группы прямого ингибиторатромбина (дабигатрана) снижение дозы препарата достоверно связано соснижением числа геморрагических событий.
Это может свидетельствовать в89пользу необходимости более внимательной оценки степени риска кровотечений иТЭО при выборе дозы назначаемого ППОАК, хотя в группе ингибиторов Хафактора зависимости частоты кровотечений от дозы принимаемого препарата ненаблюдалось.
Возможно, подобные различия связаны с малой выборкой пациентов.Пациенты обеих групп (в зависимости от наличия кровотечений) похарактеристикам, соответствующим шкале риска развития инсульта CHA2DS2VASc, были сопоставимы (таблица 34).Таблица 34Характеристика пациентов по шкале риска развития инсульта CHA2DS2VASc в группах в зависимости от наличия кровотеченийГруппа сГруппа безкровотечениямикровотечений(n=23)(n=94)ХСН (ФВ<40%)1 (4,3%)5 (5,3%)н/дАГ21 (91,3%)90 (95,7%)н/дВозраст старше 75 лет5 (21,7%)29 (30,9%)н/дСД4 (17,4%)17 (18,1%)н/д6 (26,1%)19 (20,2%)н/д2 (8,7%)11 (11,7%)н/дВозраст 65–74 лет11 (47,8%)41 (43,6%)н/дЖенский пол17 (73,9%)58 (61,7%)н/дФактор рискаОНМК/ТИА/системныеэмболии в анамнезеДостоверность,рЗаболевание сосудов(инфаркт миокарда ванамнезе, заболеваниепериферических артерий)Примечание: не достоверно при р>0,0590ГЛАВА 4.
ОБСУЖДЕНИЕПрименение прямых пероральных антикоагулянтовНаши данные продемонстрировали, что при корректном выборе дозыпрепарата (по инструкции) в течение двух лет как на фоне приема прямогоингибитора тромбина, так и на ингибиторах Ха фактора можно избежать развитиябольших кровотечений. Таким образом, напрашивается вывод о том, чтодлительная терапия любым из ППОАК (дабигатран, ривароксабан, апиксабан)достаточно безопасна, правда, при условии контроля проводимого лечения состороны врача.Особый интерес представляют исследования, направленные на изучениереальной клинической практики, в которых проводится не только проспективноенаблюдение за пациентами, получающими терапию ППОАК, но и поискпредикторов кровотечений, что и послужило поводом к проведению нашегосравнительного исследования с изучением расширенного анализа показателейгемостаза.В настоящее время дабигатран (прямой ингибитор тромбина), ривароксабани апиксабан (прямые ингибиторы фактора Ха) являются зарегистрированными вРФ прямыми пероральными антикоагулянтами [4].
В РКИ применение ППОАКотмечено высокой эффективностью и безопасностью, однако период примененияданных препаратов в рутинной клинической практике невелик (период активногоиспользования ППОАК в клинической практике составляет около 5 лет).На сегодняшний день не существует прямых сравнительных исследований,сопоставляющих эффективность и безопасность любых прямых пероральныхантикоагулянтов, поэтому изучение особенностей антикоагулянтной терапииППОАК является актуальным.В ретроспективном исследовании, проведенным Lip G. et al. на основеизучения базы данных Truven MarketScan® Commercial и Medicare [72] былпроведен анализ данных РКП по риску развития больших кровотечений среди91пациентов с ФП, впервые в жизни начавших принимать апиксабан, дабигатран,ривароксабан или варфарин.
У пациентов, принимавших апиксабан, наблюдалсяменьший риск больших кровотечений по сравнению с пациентами на терапииривароксабаном (ривароксабан по сравнению с апиксабаном – КОР: 2,19; 95% ДИ:1,26–3,79; P=0,0052) или варфарином (варфарин по сравнению с апиксабаном –КОР: 1,93; 95% ДИ: 1,12–3,33; P=0,018). Риск развития большого кровотечения упациентов, принимавших апиксабан или дабигатран был сходным (дабигатран посравнению с апиксабаном – КОР: 1,71; 95% ДИ: 0,94–3,10; P=0,079). В данномисследовании изучался относительный риск развития больших кровотечений нафоне приема ППОАК.В подобном ретроспективном исследовании, проведенном Lin I et al.[69] наоснове изучения базы данных электронных медицинских карт Humedica упациентов с ФПНЭ, которым был впервые назначен апиксабан, также наблюдалсяменьший риск развития любых кровотечений по сравнению ривароксабаном (КОР:1,46; 95% ДИ: 1,23–1,75) или варфарином (КОР: 1,34; 95% ДИ: 1,13–1,58).Статистически значимых различий риска любого кровотечения у пациентов,получавших апиксабан или дабигатран, отмечено не было (КОР: 0,91; 95% ДИ:0,73–1,13).В этом исследовании также было изучено, какая доля пациентов получаетобычную или сниженную дозу ППОАК, однако причины снижения дозы неуточняются.
Из 2038 участвующих в анализе пациентов, получавших апиксабан,соотношение доз было следующим: 53,2% по 5 мг, 11,7% по 2,5 мг и у 35,1% –информация о дозе отсутствует. Из 6407 пациентов, получавших ривароксабан,соотношение доз было таким: 49,9% - 20 мг, 7,4% - 15 мг и у 42,7% – информацияо дозе отсутствует.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
