Диссертация (1140952), страница 15
Текст из файла (страница 15)
Данные относительно PAI-1соответствуют с нашими данными, однако имеются противоречия вэкспрессии VEGF (в нашем исследовании при НТ экспрессия VEGFповышается, в исследовании Т.А.Охтырской снижается). В авторефератедиссертации не дается четкого объяснения причины снижения экспрессииVEGF, поэтому сложно оценить причину различий в экспрессии этогомаркера. Кроме того, в исследовании Т.А.Охтырской, также, как и в нашемисследовании, отмечался более высокая степень экспрессии PAI-1 при 4G/4Gгенотипе по сравнению с 5G/5G генотипом.В зарубежных источниках проблема связи нарушений рецептивностиэндометрияисиндрома нДСТ не поднималась.Наиболее полнымотечественным источником является диссертационная работа Т.А.Демура«Морфологическиенедифференцированнойимолекулярно-генетическиеформыдисплазииособенностисоединительнойтканивакушерско-гинекологической практике».
В ней показано, что у пациенток снДСТ имеются нарушения рецептивности эндометрия. Во-первых, в группе110пациенток с нДСТ было выявлено двукратное снижение среднего процентазрелых пиноподий (18,64% против 36,88%). Во-вторых, в группе пациенток снДСТ наблюдалась статистически значимая более низкая экспрессия маркерарецептивности LIF в поверхностном эпителии и пиноподиях.
В-третьих, вгруппе пациенток с нДСТ выявлена статистически значимая более низкаяэкспрессия остеопонтина в железах, пиноподиях и секрете желез эндометрия.Автор ассоциирует нарушения рецептивности эндометрия с процессамидезорганизации соединительной ткани, нарушениями микроциркуляции иочаговым склерозом стромы эндометрия, при этом было высказанопредположениеозначениисистемныхнарушенийремоделированиясоединительной ткани в патогенезе нарушений рецептивности эндометрия упациенток с нДСТ [15]. Данные, полученные в нашей работе, во многомсходятся с данными, полученными в работе Т.А.Демуры, при этом тема быларазвита: исследовались стромальные молекулярные маркеры эндометрия(коллагены 1 и 3 типа, ламинин, фибронектин, ММП 2 и 9 типов).Говоря об экспрессии коллагенов в рецептивном или нерецептивномэндометрии, стоит отметить работу H.
Diao с соавт., проведенную на двухгруппах крыс – с наличием и отсутствием экспрессии белка Lpar3(соответственно, аллели +/+ и -/-), отсутствие экспрессии которого вызывает укрыс задержку рецептивности эндометрия. В нем было показано, что в группес белком Lpar3 дикого типа на 4.5 день после имплантации бластоцистыморфологически уже имелись изменения, характерные для первичнойдецидуальной зоны, при этом у крыс с генотипом Lpar3-/- морфологическиоставался однослойный эпителиальный слой без децидуальных измененийподлежащей стромы.
Исследование показало отсутствие статистическизначимых отличий в экспрессии коллагенов 1, 3, 4 и 6 типов в коллагеновойсеткеэндометриянараннихстадияхпроцессовимплантации,доформирования эмбриона (день 3.5) [148]. В отношении коллагена 1 типа этиданные соответствуют нашим, но в нашем исследовании экспрессия коллагена3 типа в эндометрии ниже в группах с пониженной рецептивностью (группы111№2 и 3).
Подобные различия мы объясняем различием факторов, влияющихна рецептивность эндометрия.В результате нашего исследования установлен морфологическийсубстрат нарушений рецептивности эндометрия при НТ и нДСТ. При НТ инДСТ+НТ выявлены признаки отставания процессов созревания эндометрия:вэтихгруппахфазаменструальногоцикланесоответствоваламорфологическим изменениям в эндометрии. При этом существенно чащевстречалисьочаговыйсклерозстромыэндометрияирасстройствамикроциркуляции: очаговые кровоизлияния в строме, сладж и тромбоз вмикрососудах, которые и являются непосредственной причиной снижениятрофики эндометрия и, как следствие, снижения его рецептивности.
Крометого, при нДСТ и НТ средний процент зрелых пиноподий на поверхностиэндометрия был существенно ниже. При нДСТ основная роль в патогенезенарушений рецептивности эндометрия отводится процессам дезорганизациисоединительной ткани (мукоидное набухание, фибриноидный некроз) инарушению процессов ремоделирования стромы (замедление процессовзамещения коллагена 3 типа коллагеном 1 типа в очагах склероза) иангиогенеза, что приводит к повышению частоты развития очагового склерозастромы эндометрия.Нарушенная рецептивность эндометрия в группах с нДСТ, НТ и ихсочетанием проявлялась частым отклонением СПЭИ от нормальных значений.Также в группах пациенток с НТ и нДСТ+НТ отмечено перераспределениеэкспрессии LIF из эпителия в строму, а также более выраженная экспрессияPAI-1 и VEGF в эпителии и строме.Очаги склероза, по нашему мнению, являются результатом рубцеваниямелких очагов некроза.
Эти очаги некроза имеют двоякую природу: при нДСТони являются проявлением процессов дезорганизации соединительной ткани(фибриноидный некроз), в то время как при НТ они являются следствиеммикроинфарктов.112При пайпель-биопсии в биоптат попадает лишь функциональный слойэндометрия, который отторгается каждый месяц, при этом на формированиеполноценного рубца также уходит около месяца, поэтому возникает вопрос:почему при наследственных тромбофилиях, для которых характерноформированиеочаговсклерозакакисходмикроинфарктовстромыэндометрия, в функциональном слое можно найти очаги фиброза?Предложенаследующаяверсия:во-первых,принаследственныхтромбофилиях при множественных мутациях и полиморфизмах генов,отвечающих за различные аспекты процессов гемостаза, микроинфарктыстромы формируются как в функциональном, так и в базальном слоях, вовторых, во время стадии пролиферации формирование функционального слояпроисходит в результате пролиферации эпителия и стромы базального слоя,что, в свою очередь приводит к перемещению заживающих очагов некроза вфункциональный слой, при этом перемещение в функциональный слой будетне обязательно на следующий цикл.
Таким образом, в очагах склероза должнабыть незрелая соединительная ткань, содержащая большое количествоколлагена 3 типа, что было подтверждено нашим исследованием.В патогенезе нарушений рецептивности эндометрия одну из основныхролей играют наследственные тромбофилии. Многочисленные тромбозымикроциркуляторного русла эндометрия, несмотря на усиленный ангиогенез,проявляющийся увеличением количества новообразованных сосудов, а такжеповышенной экспрессией VEGF, приводят к развитию множественныхмикроинфарктов и, как следствие, очаговому склерозу стромы и нарушениютрофики эндометрия, что проявляется замедлением процессов созреванияэндометрия: к периоду «окна имплантации» эндометрий приходит в состоянииранней секреции или даже пролиферации, с очень незначительнымколичеством зрелых пиноподий, на которых в недостаточном объемеэкспрессируются молекулы, необходимые для адгезии и инвазии бластоцисты(например, LIF), что, в конечном счете, приводит к невозможности инвазиибластоцисты и развитию бесплодия.113При сочетании нДСТ+НТ и нДСТ выявлено большее содержаниеколлагена 3 типа в очагах склероза по сравнению с НТ, что говорит озамедлении процессов ремоделирования стромы в целом, в том числе и приишемическом поражении, обусловленном НТ.
Замедление ремоделированиястромы, помимо всего прочего, проявляется и замедлением ангиогенеза, чтоподтверждается снижением экспрессии сосудисто-эндотелиального факторароста. Замедление ангиогенеза способствует снижению трофики эндометрияи, тем самым, способствует росту очагов склероза стромы эндометрия, такжеподдерживаемому высоким уровнем экспрессии профиброгенного фактора,что приводит к затруднению восстановления микроциркуляции послегипоксических повреждений, что в свою очередь, еще сильнее усиливаетишемическое повреждение стромы эндометрия при дисциркуляторныхрасстройствах. Наличие такого порочного круга ведет к относительнойишемии, которая снижает кровоснабжение и трофику, а, следовательно, ифункциональную активность, эпителия эндометрия, тем самым существенноснижает рецептивность эндометрия и вероятность имплантации яйцеклетки.Это характеризуется появлением пролиферативного или раннесекреторногоРис.
4.1. Механизмы нарушения рецептивности эндометрия у пациенток с нДСТ и НТ114эндометрия в «окно имплантации», понижением процента зрелых пиноподийна поверхности эндометрия, нарушением соотношения прогестеровых иэстрогеновых рецепторов в строме, снижением экспрессии LIF на поверхностиэндометрия и перераспределением его экспрессии в строму.
Это иобусловливает высокий процент замерших беременностей у пациенток с НТ инДСТ+НТ, а также крайне высокий риск неудачи ЭКО и низкий процентбеременностей, закончившихся родоразрешением.На основании данныхисследованиябылалитературы, предыдущегосформированапредполагаемаяи настоящегосхемапатогенезанарушений рецептивности эндометрия, представленная на рис. 4.1.По результатам исследования разработана и внедрена в использование вНЦАГИП им. В.И.Кулакова диагностическая панель маркеров, необходимыхдля оценки рецептивности эндометрия у женщин с нДСТ и НТ: ER, PgR, LIF,PAI-1, VEGF, MMP-2, laminin, collagen 1, 3.115Выводы.1.У женщин с НТ и сочетанием нДСТ+НТ наблюдаютсяполигенные мутации и полиморфизмы факторов гемостаза и высок рискразвития замершей беременности – до 50%, при этом вероятностьуспешного родоразрешения всего лишь 16-17%, а вероятностьродоразрешения при применении протоколов ВРТ минимальна.2.Морфологическим субстратом нарушений рецептивностиэндометрия при сочетании нДСТ и НТ является замедление созреванияэндометрия, проявляющееся морфологической стадией пролиферацииили ранней секреции в «окно имплантации», отсутствием зрелыхпиноподий, снижением экспрессии LIF в поверхностном эпителииэндометрия и отклонением от нормы СПЭИ.3.При НТ в строме эндометрия наблюдаются множественныеочаги фибриноидного некроза и склероза, что сопровождаетсяповышением экспрессии PAI-1 и VEGF.4.ПринДСТзамедляютсяпроцессыремоделированияэндометриальной стромы, что подтверждается наличием мукоидногонабухания,фибриноидногонекроза,замедлениемангиогенеза,снижением экспрессии коллагена 3 типа в строме эндометрия иуменьшением соотношением экспрессии коллагенов 1 и 3 типа в очагахсклероза, а также снижена вероятность имплантации бластоцисты из-заснижения экспрессии ламинина и ММР-2.5.Появление очагов склероза в пайпель-биоптате эндометрияобусловлено транслокацией заживающих очагов некроза базальногослоя в функциональный в ходе стадии пролиферации.116Практические рекомендации.1.
Пациенткам с бесплодием и наследственными тромбофилиям либосиндромом недифференцированной дисплазии соединительной ткани,либо их сочетанием рекомендуется выполнять пайпель-биопсиюэндометриясдальнейшимгистологическимииммуногистохимическим исследованием.2. Для оценки рецептивности эндометрия при морфологическомисследованиирекомендуетсяопределятьсоответствиеморфологической фазы эндометрия дню менструального цикла ипроцент зрелых пиноподий в поверхностном эпителии эндометрия, атакже выявлять наличие в строме эндометрия тромбов в сосудахмикроциркуляторного русла, очагов некроза, очагов склероза.3.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
