Автореферат (1139916)
Текст из файла
На правах рукописиХочанский Андрей НиколаевичВЛИЯНИЕ СТРУКТУРЫ АГЛИКОНА НА ИММУНОТРОПНУЮАКТИВНОСТЬ ГЛИКОЗИДОВ МУРАМИЛДИПЕПТИДА14.03.09 – Клиническая иммунология, аллергологияАвторефератдиссертации на соискание ученой степеникандидата медицинских наукМосква – 2018Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном научном учреждении«Научно-исследовательский институт морфологии человека»Научные руководители:доктор медицинских наук, профессорКалюжин Олег Витальевичдоктор медицинских наук, профессорКиселевский Михаил ВалентиновичОфициальные оппоненты:Козлов Иван Генрихович – доктор медицинских наук, профессор,«НациональныймедицинскийисследовательскийцентрдетскойФГБУгематологии,онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Минздрава России, лабораторияэкспериментальной и клинической фармакологии, заведующий лабораторией;Нестерова Ирина Вадимовна – доктор медицинских наук, профессор, ФГАОУ«Российский университет дружбы народов», кафедра аллергологии и иммунологиифакультета повышения квалификации медицинских работников, профессор кафедры.Ведущая организация: ФБУН «Московский научно-исследовательский институтэпидемиологии и микробиологии им Г.Н.
Габричевского» РоспотребнадзораЗащита диссертации состоится «____» _________2018 г. в ____часов назаседании Диссертационного совета Д 208.040.08 в ФГАОУ ВО Первый МГМУ им.И.М.Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) по адресу: 119992, г.Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2.С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ЦНМБ ФГАОУ ВО ПервыйМГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) по адресу:119034,г.Москва,Зубовскийбульвар,д.37/1инасайтеорганизации:https://www.sechenov.ru/Автореферат разослан «___» _________________2018 года.Ученый секретарь диссертационного советадоктор медицинских наук, профессорКалюжин Олег Витальевич2ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАктуальность темы исследованияНесмотря на успехи в этиотропной терапии инфекционных заболеваний, сегодняобщая смертность от них остается на высоком уровне.
В развитых странахинфекционные болезни занимают 4-е место среди причин смерти, в то время как внекоторых развивающихся странах они остаются главной причиной летальностинаселения [Нечаева О.Б., 2016; Lozano R., 2012].Следствием чрезмерного применения антибиотиков явилось возникновениеинфекционных агентов, обладающих множественной лекарственной устойчивостью[Andersson, 2014].
Клинической проблемой становится развитие среди патогеновустойчивости к антибиотикам резервного ряда. Достаточно часто возбудителиинфекционных заболеваний резистентны к подавляющему большинству антибиотиков[World Health Organization, 2014; Bush K., 2011]. В связи с этим этиотропная терапия вомногих аспектах зашла в тупик.Также становится все более актуальной проблема повышения частоты развитияопухолевых процессов, приводящих к увеличению смертности и инвалидизациинаселения. Традиционная химиотерапия характеризуется высокой стоимостью иобладает множеством побочных эффектов, в том числе иммуносупрессивнымдействием. Опухолевые заболевания становятся всё более распространенными срединаселения всех возрастных групп, что ставит новые вызовы перед современнымипротоколами химиотерапии [Torre L.A.
et al. 2012.]. Финансовая нагрузка наздравоохранение, вызванная необходимостью долговременной поддержки такихбольных, в некоторых случаях сравнима и даже превосходит таковую у больных ссердечно-сосудистыми заболеваниями.В этой ситуации не теряют своей актуальности дополнительные методы исредства, способные повысить эффективность терапии указанных групп заболеваний.Однимизподобныхнаправленийсталаиммунотерапия,обладающаярядомпреимуществ перед традиционным этиотропным лечением как инфекционных, так инеопластических болезней [Караулов А.В., Калюжин О.В., 2007; Козлов И.Г., ТимаковМ.А., 2009; Нуриев Р.И. и др., 2017].Перспективной группой мультифункциональных иммунотропных соединенийявляются лиганды NOD-подобных рецепторов (NLR), активация которых способна нетолько усиливать экспрессию провоспалительных цитокинов иммунокомпетентнымиклетками, но и блокировать флогогенные биохимические реакции [Караулов А.В.,Калюжин О.В.,2013].
Пожалуй, наиболее изученным NOD-лигандом, а именно3агонистом цитоплазматических рецепторов NOD2, является мономер пептидогликанаклеточнойстенкибактерийN-ацетилмурамил-L-аланил-D-изоглутамин,илимурамилдипептид (МДП). Созданы различные модификации МДП, некоторые изкоторых уже нашли клиническое применение в качестве иммуномодуляторов широкогоспектра действия [Андронова Т.М. и др., 2009; Матвеев Д.А. и др., 2014; ПащенковМ.В. и др., 2012]. Рациональным подходом к увеличению биологической активностиМДП является β-гликозилирование [Земляков А.Е. и др., 2003, Калюжин О.В., 2003]. βГликозиды МДП обладают широким спектром иммунотропного действия и при этомхарактеризуются относительной легкостью синтеза [Земляков А.Е., Чирва В.Я., 1987].Степень разработанности темыНесмотря на достаточно большое количество работ по изучению механизмовиммуномодулирующих эффектов гликозидных производных МДП, остается не доконца решенным вопрос о влиянии структуры агликона на иммунотропную активностьгликозидов МДП [Калюжин О.В.,2003].
Ранее определено влияние некоторых βгликозидовМДПнапродукциюпро-ипротивовоспалительныхцитокиновиммунокомпетентными клетками in vitro и ex vivo [Караулов А.В. и др., 2002;Михайлова Л.П. и др., 2004]. Однако динамика концентрации этих цитокинов всывороткекровииммуностимуляторовэкспериментальныхостаетсяживотныхнеизученной.послеБольшаячастьвведенияэтихдоклиническихисследований биологической активности β-гликозидов МДП проведена на мышиныхмоделях in vitro и in vivo. Учитывая наличие существенных отличий между иммуннымответомулабораторныхживотныхичеловека,представляетсяактуальнымопределение влияния вновь и ранее синтезированных β-гликозидов МДП на функциючеловеческих иммунокомпетентных клеток.
Открыт и вопрос о влиянии гликозидовМДП на морфологические характеристики и иммунофенотип дендритных клетокчеловека.Некоторые мурамилпептиды (мифамуртид, ромуртид) уже используются вкачестве компонентов комплексного лечения ряда опухолевых заболеваний. Вместе стем среди практикующих врачей и ученых достаточно распространено мнение овозможном ускорении роста опухолей при использовании иммуностимуляторов.Влияние некоторых гликозидов МДП на рост и метастазирование опухолей in vivo ужебыло предметом исследования [Калюжин О.В., 2001], однако выраженностьпротивоопухолевых эффектов и динамика опухолевого роста на фоне применения этихгликопептидов требуют уточнения.Остается неизученной нейротропная активность гликозидов МДП.4Цельисследования–определитьвлияниеструктурыагликонанаиммуномодулирующее действие β-гликозидов мурамилдипептида для дальнейшегодетального изучения иммунотропной и противоопухолевой эффективности наиболееактивного соединения.Задачи исследования:1) Провести сравнительное изучение влияния МДП и семи β-гликозидов МДП салифатическими (β-гептил-, β-децил-, β-додецилгликозиды МДП), циклическими (βциклогексил-, β-циклооктил- и β-циклодецилгликозиды МДП) и трициклическим (βадамантилгликозидМДП)агликонами,нацитотоксическуюактивностьмононуклеарных лейкоцитов периферической крови человека.2) Изучить влияние МДП и его семи β-гликозидов на фагоцитарную активностьнейтрофилов периферической крови человека.3) Сравнить влияние МДП и наиболее эффективного иммуномодулятора изизученных β-гликозидов МДП на экспрессию маркеров активации и созреваниядендритными клетками человека.4)Сравнитьдинамикуконцентрациипровоспалительныхипротивовоспалительных цитокинов в сыворотке крови мышей линии C57BL/6 послевнутрибрюшинного введения МДП и наиболее биологически активного β-гликозидаМДП.5) Оценить влияние наиболее эффективного иммуномодулятора из изученных βгликозидов МДП на динамику роста и метастазирование меланомы B16, а такжепродолжительность жизни мышей-опухоленосителей.6) Изучить влияние наиболее биологически активного β-гликозида МДП напоказатели активности ЦНС мышей линии C57Bl/6 с привитой меланомой B16.Научная новизна исследованияВпервыеопределеновлияниеструктурыагликонанаиммунотропнуюактивность семи β-гликозидов МДП по отношению к мононуклеарным лейкоцитам инейтрофилам периферической крови человека.Впервыеизученодействиеβ-гептилгликозидаМДПнаэкспрессиюдендритными клетками человека маркеров, ассоциированных со стимуляциейклеточного иммунитета и презентацией антигена.Впервые определена динамика концентрации про- и противовоспалительныхцитокинов в сыворотке крови мышей после внутрибрюшинного введения βгептилгликозида МДП.5Впервые оценено действие β-гептилгликозида МДП на функцию ЦНС уэкспериментальных животных-опухоленосителей.Теоретическая и практическая значимость работыДанные об иммунотропной активности новых гликозидов МДП могут служитьфундаментом для разработки безопасных и действенных иммуномодулирующихпрепаратов.
Характеристики
Тип файла PDF
PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.
Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
