Диссертация (1139842), страница 15
Текст из файла (страница 15)
Следует предполагать, что определяющим для развития АХЗу больных ХСН пожилого и старческого возраста является не тяжесть ХСНна момент госпитализации, а большие длительность ХСН и частотагоспитализаций по поводу декомпенсаций на догоспитальном этапе, чтообуславливает,очевидно,выраженнуюидлительнуюцитокиновуюагрессию.Также выявлено, что у больных ХСН с АХЗ при сравнении с больнымиХСН без АХЗ, значимо высокие уровни СРБ, что отражает большуювыраженностьвоспалительногосиндрома,очевидно,обусловленного89преобладанием среди больных ХСН с АХЗ пациентов с тяжелой,декомпенсированной ХСН IV ФК, для которой характерно системноевоспаление, значимо большей частотой пневмоний, которые на фонезастойных изменений в малом круге кровообращения часто на амбулаторномэтапе не диагностируются вовремя, протекают с неяркой клиническойкартиной и не лечатся, и рецидивирующих инфекций мочевыводящих путейи воспалительных заболеваний на коже нижних конечностей (трофическиеязвы).
Однако по уровню ИЛ-6 - значимо повышенному в обеихсравниваемых группах при сравнении с пациентами КГ- значимых различийне выявлено, поскольку для больных ХСН не зависимо от наличия анемиихарактерны повышенные уровни цитокинов, в том числе ИЛ-6 [103,197].IV.4. Уровень ЭПО у больных ХСН с АХЗ, ХСН с ЖДА и ХСН без анемииОбращает внимание выявление значимо повышенного уровня ЭПО каку больных с ЖДА, так и у больных с АХЗ.Известно, что при ЖДАхроническая кровопотеря увеличивает синтез ЭПО [74], даже описываетсяего увеличение в 4 – 5 раз [6], а при АХЗ многими авторами при описаниимеханизмов ее развития указывается на снижение выработки ЭПО подвлиянием провоспалительных цитокинов [6,11,13,125,188].
Однако, синтезЭПО при ХСН может увеличиваться [118,227] и у многих пациентов с ХСН иАХЗопределяютсянесниженные,анапротив,нормальные,либоповышенные уровни ЭПО [54,77,165, 227].Самые распространенные и известные из АХЗ - анемия при ХБП иХСН [48]. Механизм развития анемии при ХБП достаточно хорошо изучен:общеизвестно, что по мере прогрессирования ХБП и анемии развиваетсяабсолютный дефицит ЭПО [64], что является обоснованием для лечения этихпациентов препаратами ЭПО.Однако развитие АХЗ у пациентов с ХСН может быть, как спониженным уровнем ЭПО [6,11,13,125,188], так и повышенным [54,77,165,227]. Известно, что воспаление, в том числе и при ХСН, отрицательно влияет90как на образование, так и на биологическую активность эритропоэтина[131,237] вследствие негативного действия цитокинов на образование ЭПО иегоактивность[125,188].Многимиавторамипоказаноналичиеотрицательной корреляционной связи между уровнями гемоглобина и ЭПО[118,165,227,116], а у пациентов с ХСН IV ФК уровень ЭПО в сывороткекрови может возрастать в 6 раз [110].
Более того, в исследовании ToshiyukiNagai и соавт. [165] показано, что высокий уровень ЭПО достоверноассоциируется с последующим неблагоприятным событием у пациентов сдекомпенсацией ХСН и является независимым маркером более плохогопрогноза у больных декомпенсированной ХСН и анемией, чем у больныхХСН без анемии [110,227,228,233]. Выявленные в настоящем исследованииповышенные уровни ЭПО у больных ХСН с АХЗ, превышающие уровниЭПО у больных ХСН без анемии, более, чем в 2 раза, а также - у пациентовКГ более, чем в 2,5 раза подтверждают эти данные.Nagai Т с соавт. высказывает мнение [165], что гипотония, тканеваягипоксия,активацияренин-ангиотензин-альдостероновойсистемыиизменения метаболизма в результате тяжелой ХСН, суммарно оказываютбольшее влияние на увеличение синтеза ЭПО, чем сниженная перфузияпочек вследствие сниженного сердечного выброса и негативное влияниецитокинов на снижение синтеза ЭПО.
Этой точки зрения придерживается иавтор.Однако, несмотря на повышенные уровни ЭПО, компенсации анемиине происходит, что возможно, связано с низкой активностью ЭПО илиснижением чувствительности к ЭПО [55], а также развитием рефрактерностик ЭПО под влиянием провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-1)[13], на что могут указывать выявленные значимые положительные связимежду ИЛ-6 и ЭПО, так как известно, что воспаление, в том числе и приХСН, отрицательно влияет на биологическую активность ЭПО [237].91Известно также, что повышенный уровень провоспалительных цитокинов(ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6) при ХСН приводит к уменьшению экспрессииэритропоэтиновых рецепторов на эритроидных клетках-предшественниках иуменьшению "доступного" железа [131,237], снижает активность ЭПО путемвлияния на ЭПО-продуцирующие клетки, белок ферропортин в энтероцитахи макрофагах, в результате чего железо не поступает в костный мозг [55,131,197,237]. ипрепятствуют действию ЭПО, уменьшая чувствительностькостного мозга [113], однако это не исследовалось в настоящей работе.IV 5.
Роль гепсидина в развитии АХЗ и ЖДАДо настоящего времени, все механизмы анемизации у пациентов сХСН до конца не известны, но если для ЖДА главной причиной являетсяхроническая кровопотеря, то для развития АХЗ существует множествопричин: ишемическое повреждение костного мозга, снижение синтеза ЭПО впочках, нарушение захвата ЭПО костным мозгом, снижение высвобожденияжелезаизцитокиновретикуло-эндотелиальной(ФНО-α,ИЛ-1,ИЛ-6),системы,токсическоемикрокровотечениядействиевследствиедлительного приема препаратов аспирина, подавление синтеза ЭПОдлительным приемом ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента[81, 126]. Наиболее известные и обсуждаемые механизмы, которые могутвыступать в роли триггеров развития АХЗ, связаны со снижением уровняЭПО, увеличением влияния цитокинов на синтез гепсидина, и негативнымвлиянием гепсидина на обмен железа [10,54].Последний механизм АХЗ, реализуемый гепсидином, на сегодняшнийдень наиболее актуален, а гепсидин рассматривается как ключевой регуляторметаболизма железа, а также как медиатор АХЗ [10, 87], посколькуповышенный уровень гепсидина блокирует всасывание железа из кишечникаи одновременно стимулирует захват железа ретикулоэндотелиальнойсистемой, в результате этого не происходит включение железа в эритропоэз[120].
Согласно полученным данным, уровень гепсидина у больных ХСН с92АХЗ почти в 4 раза превышает уровень гепсидина у больных ХСН с ЖДА ипочти в 2,5 раза - у пациентов КГ, при этом у половины больных ХСН с АХЗ,выявлены сниженные уровни сывороточного железа и %НТЖ и нормальныеуровни ферритина, что указывает на функциональный дефицит железа, илиповышенные уровни ферритина, что указывает на отсутствие дефицитажелеза[129],чтосогласуетсясданными,полученнымиранеевэкспериментальных работах на мышах, у которых при избыточнойэкспрессии гепсидина развивался функциональный дефицит железа [175].И напротив, было показано, что уменьшение экспрессии гепсидина ведет кувеличению захвата железа как из макрофагов, так и из кишечника [166], чтоявляется проявлением компенсаторных реакций организма, направленных навосполнение дефицита железа.
На это же указывают и полученные данные:больные ХСН с ЖДА имеют низкие уровни гепсидина и абсолютныйдефицит железа (низкий уровень сывороточного железа и % НТЖ, крайненизкий уровень ферритина).Известно, что застойные явления при ХСН вследствие нарушенийгемодинамикипомаломуи/илибольшомукругамкровообращениясопровождаются системным воспалением, повышенными уровнями СРБ,цитокинов и медиаторов воспаления [31, 71, 219]. Полученные результаты иработы других авторов [103,247] дают основание считать, что гепсидин,обладая свойствами, характерными для белков острой фазы [173] иповышаясь при воспалительных процессах, также повышается и придекомпенсацииХСН,приэтомсогласнополученнымданным,определяющим для развития АХЗ у больных ХСН является не тяжесть ХСНна момент госпитализации, а большие длительность ХСН и частотагоспитализаций по поводу декомпенсаций на догоспитальном этапе, чтообуславливает,агрессию,очевидно,котораявыраженнуюобуславливает,(избыточный) синтез гепсидина.видлительнуюсвоюочередь,цитокиновуюповышенный93Все выше сказанное позволяет считать, что в патогенезе АХЗ гепсидинвыступает в роли непосредственного медиатора, оказывающего значительноевлияние на гомеостаз железа, в результате уменьшается количество железа,включающегося в эритропоэз, что в последующем приводит к развитиюанемии.Поэтому логичным является выявление у больных ХСН с АХЗ, вопервых, значимых отрицательных связей между средним уровнем гепсидинаи выраженностью анемии: гепсидином и гемоглобином, гепсидином итрансферрином, гепсидином и % НТЖ и во-вторых, выявление значимыхположительныхсвязеймеждууровнемгепсидинаипоказателямивоспаления: гепсидином и СРБ, гепсидином и ферритином, а такжевыявление слабой связи гепсидина с ИЛ-6.
Ранее также было показано, чтопри воспалении, среди всех цитокинов именно ИЛ-6 может быстростимулировать синтез гепсидина [173], более того, ИЛ-6 является ведущимтриггером этого патогенетического каскада [171]. В то же время как убольных ХСН с ЖДА, так и в КГ, выше описанных корреляций не выявлено,что указывает на роль гепсидина в воспалении и развитии анемии у больныхХСН с АХЗ и отсутствие этой роли у больных ХСН с ЖДА.Таким образом, выявленные положительные корреляции междуповышеннымиуровнямигепсидинаиповышеннымиуровнямивоспалительных тестов, а также отрицательная корреляция с уровнемгемоглобина указывают на роль гепсидина в воспалении и развитии анемии убольныхХСНсАХЗ.Инапротив,низкиеуровнигепсидинаивоспалительных тестов и отсутствие связей между ними и уровнемгемоглобина указывают на отсутствие роли гепсидина в формированиианемии у больных ХСН с ЖДА.Выявленные значимые положительные корреляции у больных ХСН сАХЗ между ИЛ-6 и ферритином, ИЛ-6 и ЭПО, ИЛ-6 и СРБ подтверждаютроль воспаления в патогенезе АХЗ.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
