Диссертация (1139676), страница 45
Текст из файла (страница 45)
Исследуемые соединения были столь же эффективны вустранении S.aureus и P.aeruginosa и ускоряли заживление зараженных ран, как ипрепарат сравнения диоксидин, хорошо зарекомендовавший себя, как средстводля местного лечения кожных инфекций [85; 95].Эффективность исследуемых соединений в отношении экспериментальныхмикробных хирургических раневых инфекций, продемонстрированная в этомисследовании свидетельствует о противомикробной активности при местномприменении.
В целом, антибактериальные свойства исследуемых индолиламидовin vitro и in vivo поддерживают использование этих новых противомикробныхсоединений в качестве местных антибактериальных агентов.323ЗАКЛЮЧЕНИЕУспешное использование противомикробных лекарственных средств дляингибирования и ликвидации инфекционных организмов сталкивается сопределеннымитрудностями,посколькумикробныепатогеныразвиваютразличные формы резистентности к лекарственным средствам. Использованиеантимикробных препаратов расширяется и, соответственно, увеличиваетсяуровеньисложностьрезистентности.Возникновениерезистентностикнескольким противомикробным агентам в микробных патогенах стало ведущейпроблемой современного здравоохранения, поскольку существенно ограничивает(а,зачастую,нивелирует)количестводоступныхиэффективныхпротивомикробных средств для лечения инфекций, вызванных этими патогенами.Микробные патогены могут проявлять устойчивость к противомикробнымагентам с помощью различных механизмов, таких как возникновение мутаций,селекция или получение резистентных генов от других микробиологическихпатогенов.
Пациенты, инфицированные резистентными патогенами, частострадают от неэффективного лечения, которое обычно имеет неблагоприятныйисход, особенно в случае инфекционных процессов с тяжелым течением [406;458; 49; 160; 135; 136; 387; 109].В настоящее время наиболее широко используемые противомикробныеагентыподверженырезистентности,идаженекоторыеновыеагентысталкиваются с одной и той же проблемой. Преодоление резистентности обычнодостигалось путем обнаружения новых природных противомикробных агентовилииспользованиемполусинтетическимпроизводных,методами,которыеполученныхнесинтетическимподверженыилисуществующиемеханизмам устойчивости.
В этой связи, поиск новых эффективных и безопасныхсоединений, понимание механизма действия препаратов и идентификациямеханизмовсопротивлениямикроорганизмов,проблемы,скоторымисталкивается химиотерапия инфекционных заболеваний, и способы решения этих324проблем, не только не теряют, но и приобретают все большую актуальность и в 21веке [340; 50; 49; 519; 160; 135; 136; 399; 109].Все противомикробные средства, используемые в настоящее время, можноразделитьнадвегруппы:препараты,применимыедляустранениямикроорганизмов вне организма человека, в окружающей среде (дезинфектанты иконсерванты) и химиотерапевтические препараты, используемые для устранениямикроорганизмов на поверхностях и в организме человека (антисептики иантибиотики).Внастоящеевремядоступномножестворазличныхвидовпротивомикробных препаратов (синтетических, полусинтетических, природных),которыеслужатразличнымцелямвмедицинских,ветеринарных,фармацевтических и других областях.В ФГБОУ ВО «МГУ им.
Н.П. Огарёва» и ФГБОУ ВО «МГПИ им. Е.Е.Евсевьева» на протяжении 30 лет проводятся научные исследования поразработке методов синтеза и получения трициклических азотосодержащихгетероциклов – пирролохинолонов. Многие используемые в медицине, асептике идезинфектологиипротивомикробныепрепаратыпредставляютсобойгетероциклические соединения. И учитывая, что исследуемые соединенияявляются синтетическими аналогами пирролохинолинхинона, кофермента PQQ,витамина В14, являющегося коферментом в окислительно-восстановительныхреакцияхворганизмемлекопитающих,обоснованиепротивомикробнойактивности упомянутых соединений, является чрезвычайно актуальной научнойпроблемой,посколькупозволитпредложитьновыйклассэффективныххимиотерапевтических лекарственных средств.В связи с этим, мы сформулировали основную цель настоящегоисследования – получение и изучение новой группы соединений, способныхоказывать неблагоприятное воздействие на прокариотические микроорганизмы ивозможностьиспользованиявыявленнойпротивомикробнойактивностииндолиламидов и пирролохинолонов, полученных на основе замещенных 4-, 5-, 6, 7-аминоиндолов, в терапии инфекционных процессов и заболеваний.325На химико-технологическом этапе исследования были разработаны методыполучения и синтезированы 16 производных аминоиндолов и 32 производныхиндоламинов,енаминовипиррохинолонов.Проведенаоценкачистотыполученных субстанций.Поскольку в современной фармакологической науке доминируют подходык разработке и отбору биологически активных молекул, основанные намногоэтапномпроцессе,однимизэлементовкоторогоявляетсяфармакологический скрининг, для снижения экономических затрат, гуманизациинаучныхисследованийсиспользованиемлабораторныхживотныхибиологических систем осуществили внеэкспериментальный прогноз токсичностии противомикробной активности в рядах синтезированных производныхзамещенных 4-, 5-, 6-, 7-аминоиндолов.В настоящее время усилиями отечественных и зарубежных ученых созданакомпьютерная система прогнозирования биологической активности веществPASS (Prediction of Activity Spectra for Substances) на основе анализа такназываемыхобучающихвыборок,содержащихдесяткитысячмолекулорганических веществ различных химических классов, проявляющих множествовидов биологической активности [145; 146; 495].
В своей работе мы использоваливерсию 9.1, зарегистрированную в 2007 году.Для каждого из производных индолиламидов, енаминов и пиррохинолоновбыл рассчитан прогноз потенциальной фармакологической активности итоксичности. Прогноз наличия (Pa) или отсутствия (Pi) активности в рядуисследуемых замещенных 4-, 5-, 6-, 7-аминоиндолов являлся отправной точкойдля последующих лабораторно-экспериментальных этапов нашей работы. Дляэкспериментального изучения были отобраны вещества с вероятностью наличияпротивомикробной активности в фармакологическом спектре более 50%, т.е. Раболее 0,500 вне зависимости от вероятности и прогнозной степени токсичности.Результаты проведенных исследований представлены в таблице 1.326Таблица 1 – Неэкспериментальный прогноз противомикробной активности врядах замещенных 4-, 5-, 6-, 7-аминоиндоловСоединениеСтруктурная формулаPa123O3-Оксо-N-(2-фенил-1Ниндол-4-ил)бутанамид (16-NHMePhO6D)6D0,572NHO4-Гидрокси-8-фенил-4(трифторметил)-1,3,4,7тетрагидро-2Н-пирроло[2,3-NHCF3HOPhh]-хинолин-2-он (18-5D)5D0,832NHO4-Метил-8-фенил-1,7-NHдигидро-2Н-пирроло[2,3h]хинолин-2-он (17-17)0,611MePh17Этиловый эфир (Z)-4,4,4-бутеновой кислоты (1c)CH3HNF3CCH3трифтор-3-[(2,3-диметил-1Ниндолил-5)амино]-2-NHNHOOC2H50,42432712N-(2,3-диметил-1Н-индол-5-3MeHNOил)-4,4,4-трифтор-3-Meоксобутанамид (2c) (19-3D)F3C0,624NHO3DCH3HNF3CCH3Этиловый эфир (E,Z)-4,4,4-Nтрифтор-3-[(1,2,3-триметил-0,452Oбутеновой кислоты (1d)CH3OC2H51Н-индолил-5)-амино]-2-CH3HNF3CCH3ONOC2H5CH3HNMeO4,4,4-трифтор-3-оксо-N(1,2,3-триметил-1Н-индол-5ил)бутанамид (2d) (20-2D)Этиловый эфир (Z)-4,4,4-MeF3CNOMe2DOC2H5OF3CCH3трифтор-3-[(2,3,6-триметил-HN1Н-индолил-5)-амино]-2бутеновой кислоты (1e)4,4,4-трифтор-3-оксо-N-CH3CF3OO0,418NHH3C(2,3,6-триметил-1Н-индол-5ил)бутанамид (2e) (21-64D)0,5530,508MeHNMeMe64DNH32812OC2H5OF3CЭтиловый эфир (E,Z)-4,4,4-HNтрифтор-3-[(1,7-диметил-2-0,409фенил-1Н-индолил-5)-Nамино]-2-бутеновой кислоты(1g)3CH3CH3HNF3CONCH3OC2H5N-(1,7-диметил-2-фенил-1Н-CH3HNOиндол-5-ил)-4.4.4-трифтор-3-Phоксобутанамид (2g) (24-F3C235D)NOЭтиловый эфир (Z)-4,4,4трифтор-3-[(1-метил-2-0,599MeMe235DOC2H5OF3Cфенил-1Н-индолил-5)-0,335HNамино]-2-бутеновой кислотыN(1h)CH3N-(1-метил-2-фенил-1Н-OHNиндол-5-ил)-4.4.4-трифтор-3оксобутанамид (2h) (22-32D)PhF3CNOMe32D0,53632912Этиловый эфир (Z)-4,4,4трифтор-3-[(6-метокси-1,2,3-3OC2H5OF3C0,437CH3триметил-1Н-индолил-5)-HNамино]-2-бутеновой кислотыCH3NH3CO(1i)CH34,4,4-трифтор-N-(6-метокси-CF3OO1,2,3-триметил-1Н-индол-5HNил)-3-оксобутанамид (2i) (25-Me66D)NMeO66DЭтиловый эфир (Z)-4,4,4трифтор-3-[(6-метил-2-0,762MeOC2H5OF3Cфенил-1Н-индолил-5)-Me0,407HNамино]-2-бутеновой кислотыNHH3C(1k)4,4,4-трифтор-N-(6-метил-2-CF3OOфенил-1Н-индол-5-ил)-3-0,770HNоксобутанамид (2k) (23-43D)PhNHMe43D1-Метил-2-фенил-8-OHN0,228(трифторметил)-1,5-дигидроN6Н-пирроло-[2,3-g]хинолин6-он (1l)F3CCH333011-метил-2-фенил-3-23COCF3HNOтрифторацетил-8-0,374(трифторметил)-1,5-дигидро-N6Н-пирроло-[2,3-g]хинолин-CH3F3C6-он (2l)Me1,5-Диметил-2-фенил-8(трифторметил)-1,5-дигидро-NO0,576Ph6Н-пирроло-[2,3-g]хинолин-N6-он (26-39D)CF3Me39D4,4,4-трифтор-3-оксо-N(1,2,3-триметил-1H-индол-6-OCH3F3C0,134CH3ил)бутанамидNNHOCH3Me4,4,4-Трифтор-3-оксо-N-Me(1,2,5-триметил-1Н-индол-6-HN0,682Nил)бутанамид (27-243D)MeOF 3C O243D4,4,4-трифтор-N-(5-метокси1,2,3-триметил-1Н-индол-6-CH3H3CO0,472CH3ил)-3-оксобутанамидNHNOF3COCH3331123Me9-Гидрокси-5-метил-2фенил-9-(трифторметил)1,6,8,9-тетрагидро-пирролоO[2,3-f]хинолин-7-он (30-7D)Ph0,851Ph0,909NHOHHNCF37DMeN-(1,5-диметил-2-фенил-1Ниндол-6-ил)-4,4,4-трифтор-3-HNNоксобутан-амид (28-S3)MeOF3C OS3CF31,2,3-Триметил-5-Me0,501(трифторметил)-1,8-дигидро7Н-пирроло[3,2-g]хи-нолин-MeONNH7-он (29-ТФПХ)MeТФПХДиэтиловый эфир (2-Z)-2[(5-метокси-1,2,3-триметил-CH3H3CO0,103CH31H-индол-6-ил)амино]бутен-NHN2-диовой кислотыH5C2OOCOCH3OC2H51,2,3-Триметил-5-метокси-7этоксикарбонил-6,9-дигидро-CH3H3CO0,056CH31Н-пир-роло[2,3-f]хинолин-NHN9-онH5C2OOCOCH333212Калиевая соль 7-3MeMeOгидроксикарбонил-1,2,3,-Meтриметил-5-метокси-1Нпирроло[2,3-f]хинолин-9-онаNHNMeKOOCO(31-КПХ)КПХMe6-Гидрокси-2,3-диметил-6(трифторметил)-1,6,7,9тетрагидро-8H-пирроло[3,2-MeHONHOHDMe2,3-Диметил-6-(трифторметил)-1,9-дигидро-MeF3C0,510NHNH8-он (34-1D)O1DMe1,2,3,9-Тетраметил-6(трифторметил)-1,9-дигидро8H-пирроло[3,2-h]хинолин-0,817NHF3Ch]хинолина-8-он (32-HD)8H-пирроло[3,2-h]хино-лин-0,499MeF3CN8-он (36-4D)O0,926NMeMe4DПо результатам внеэкспериментального скрининга для последующихисследований на экспериментально-микробиологических и фармакологическихэтапах работы были отобраны вещества с лабораторными шифрами соединение17, 6D, 5D, 39D, 2D, 3D, 32D, 64D, 43D, 235D, 66D, 243D, 7D, S3, HD, 1D и 4D,ТФПХ, КПХ для которых была спрогнозирована высокая вероятность наличияпротивомикробной активности в фармакологическом спектре.333Для выделения из представленного ряда производных замещенных 4-, 5-, 6-,7-аминоиндолов наиболее перспективных молекул мы остановились на двухключевыхпараметрах:противомикробнаяэффективностьвотношенииграмположительных и грамотрицательных микроорганизмов, а также остраятоксичность при внутрибрюшинном, внутрижелудочном введении и накожномнанесении.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
