Диссертация (1139587), страница 21
Текст из файла (страница 21)
Однако, несмотря на адекватную повдозе и147длительностииммуносупрессивную терапию, не было получено ожидаемогоэффекта. На высокий риск неэффективности иммуносупрессивной терапииуказывает выявленный у больной высокий уровень подоцитарных показателей ивыраженная подоцитопения в клубочках почек, отражающие тяжестьповреждения подоцитов, несмотря на достаточно умеренные клиническиепроявления.Клинический пример N4Больная, 54лет.Летом 2009г.
остро появились отеки голеней, в сентябре 2010г. встационарепоместужительствавыявленакартинатяжелогонефротического синдрома (ПУ до 13,2г/сут, выраженное снижение альбуминасыворотки крови) при сохранной функции почек инормальном АД.Диагностирован ХГН нефротического типа, назначен преднизолон внутрь 50мг ивнутривенно в сочетании с ЦФА.
До III. 2011 проведено 5 сеансов сочетанной«пульс» терапии, суммарная доза ЦФА составила 4,6г. В III. 2011г.госпитализирована в клинику с тяжелым отечным синдромом.Биопсия почки: биоптат почки представлен корковым слоем (до 37клубочков) и тканью пирамид. В клубочках отмечается диффузное утолщениебазальных мембранкапилляров,склерозотдельных сосудистыхпетель,расширение мезангия, эпителий извитых канальцев в состоянии гидропическойдистрофии эпителия и очаговой субатрофии. Очаговый склероз стромы.Очаговые лимфогистиоцитарные инфильтраты. Амилоида не найдено.
Прииммуногистохимическом исследовании обнаружена фиксация IgG диффузногомелкогранулярного характера. Заключение: картина мембранозной нефропатии2-3 ст.148Проводилось обследование для исключения паранеопластической природымембранозной нефропатии, данных за опухоль не получено.сохраняющийсявысокийрискпрогрессированиясогласноУчитываясовременнойстратификации риска МН, неэффективность ранее проведенной терапиистероидами и циклофосфамидом и развитие иммунодефицита, назначенаальтернативная схемалечения циклоспориномА вдозе 200мг/сут.
споддерживающими малыми дозами преднизолона, который пациентка принималав течение 3 мес. Эффект в отношении протеинурии отсутствовал. В связи сповышением уровня креатинина сыворотки крови препарат отменен в VIII 2011г.Учитывая соханяющуюся активность ХГН и НС вновь начата терапиясочетанными «пульсами» ПЗ и ЦФА с достижением кумулятивной дозы к V2012г -9,4г., а ПЗ (в/в) - 15,5г. Выраженность НС несколько уменьшилась, однакоремиссии достичь не удалось.
В VI.2012г. продолжена терапия цитостатиками препаратами микофенолата мофетила (селлсепт) в дозе 2г/сут.. Реvиссииудалось достичь только через 10 мес. приема селлсепта, через год ПУ < 0,5г/сут,белковые показатели сыворотки крови в пределах нормы, функция почексохранна, СКФ >90 мл/мин.Таким образом, данное наблюдение демонстрирует торпидное течение (напротяжении3лет)тяжелогонефротическогосиндрома.Упорнаяиммуносупрессивная терапия имела в конечном счете положительный эффект ипривелакремиссиизаболевания,чтодоказываетпатогенетическуюобоснованность избранной тактики.У больной в период наибольшей выраженности НС выявлен высокийпоказатель нефринурии – 28,0 нг/мл (1,7-9,5 нг/мл у здоровых), величинаподоцитурии была достаточно высокой – 20,0 pdx+кл/мкл (0-0,6 у здоровых).Образцы мочи были взяты для исследования до проведения биопсии почки.Показатель БТШ27 был в зоне высоких значений – 2,0 нг/мл (0,66-0,96 нг/мл уздоровых), отражая тяжесть подоцитарной дисфункции, при этом выявлялась149умеренная подоцитопения – 31 кл/срез клубочка (38-47 в здоровой ткани почки).Показатели провоспалительных цитокинов составляли: ИЛ-6 – 64,16 нг/мл (1,054,26 нг/мл у здоровых), МСР-1 – 13,5 нг/мл (1,05-4,26 нг/мл у здоровых) , VEGF –338 пг/мл (54,8-73,5 пг/мл у здоровых), каспаза -9 – 32,7 нг/мл ( 31,2-31,6 нг/мл уздоровых).Низкий уровень антител к БТШ70 коррелировал с плохим ответом наиммуносупрессивную терапию, что было отмечено и у нашей пациентки – 12,5пг/мл (15,0-24,0 пг/мл), отмечались следовые количества ИЛ-10 в моче,количество Трег клеток в почечных инфильтратах составляли 2,5 кл/п.зр.Все полученные результаты согласуются с особенностями течения болезниу представленной больной.
Наличие выраженной подоцитарной дисфункции иснижения факторов самозащиты объясняло торпидное течение нефротическогосиндрома, в то же время отсутствие нарушения функции почек, склеротическихизменений, выраженной подоцитопении и сочетание высоких показателейподоцитарного повреждения с маркерами локально-почечного воспаленияобосновывало продолжение упорной ИС-терапии, что привело в конечном итогек положительному эффекту.Клиническое наблюдение 5.Пациентка Б., 27 лет.В анамнезе – часто рецидивирующие обострения хронического тонзиллита.В 2010г, во время первой беременности, на сроке 16 нед. впервые выявленапротеинурия до 0,3 г/л.
На сроке 38 недель в связи с нарастанием протеинурии до13г/лпроведеноэкстренноеродоразрешение.Через2месяцапослеродоразрешения СПУ составляла 0,99 г, мочевой осадок неактивный. Функцияпочек стойко сохранная (креатинин сыворотки 68 мкмоль/л). Диагноз –хронический гломерулонефрит латентного течения. В январе 2012 годаотмечено обострение: нарастание белка в моче до 2, 7 г/л, креатинина до 129150мкмоль/л, повышение уровня артериального давления до 160/100 мм рт.
ст.,пациентка госпитализирована в клинику.Биопсия почки: Биоптат почки представлен корковым слоем (до 6клубочков). 2 клубочка полностью склерозированы. В клубочках - очаговаяпролиферация мезангиоцитов, очаговое расширение и склероз мезангия, очаговоеутолщение базальных мембран капилляров, склероз отдельных сосудистыхпетель с образованием долек, множество синехий.
Эпителий извитых канальцевв состоянии белковой дистрофии и распространенной атрофии. В просветеканальцев белковые цилиндры. При ИГ исследовании обнаружена фиксация IgG,A, M и С3 на ГБМ мелкогранулярного характера. Фибриноген фиксируется наГБМ и мезангии. Очагово-распространенный склероз стромы. Очаговыелимфомакрофагальные инфильтраты. Артериолосклероз. Амилоида не найдено.Заключение:картинафибропластическоймезангиокапиллярноготрансформациейигломерулонефритастубуло-интерстициальнымкомпонентом.Установленмочевымдиагнозсиндромомсхроническийнарушениемгломерулонефритфункциипочексвыраженным(морфологически–мезангиокапиллярный гломерулонефрит с фибропластической трансформацией итубуло-интертсиициальнымфиброзом.).Учитываяклиническиеиморфологические признаки активности ХГН, назначен метипред 32 мг/сут peros, и сочетанные «пульсы» ПЗ и ЦФА.
С III. 2012г по X.2012г проведено 5 сеансов«пульс»-терапии (суммарно за период лечения введено ПЗ 6500 мг и ЦФА 4000мг,). В результате проводимой терапии отмечено снижение протеинурии 0,3г/сут,креатинина с 1,51 до 1,28 мг/дл, нормализовались показатели АД.Метипред постепенно снижался до полной отмены.
Отмечается стойкаястабильная ремиссия ХГН.В данном клиническом наблюдении у пациентки в образцах крови и мочи,взятых до биопсии почки, отмечался высокий уровень анти-БТШ70 антител в151сыворотке крови (27,9 пг/мл), низкий уровень ИЛ-10 в моче (0,2нг/мл). Показательподоцитурии составил 16 pdx+ кл/мкл, отмечено повышение маркера апоптозакаспазы-9 (36,0нг/мл) параллельно с повышением уровня VEGF в моче (360 пг/мл).
Вбиоптате количество FoxP3+клеток было достаточно большим и составило до11 кл/п.зр., умеренная степень экспрессии БТШ-70 в тубулоинтерстиции (+/++балла), слабая экспрессия в клубочках (+).Полученные результаты по определению мочевых и тканевых показателейпозволяют предполагать хороший ответ на лечение иммуносупрессивнымипрепаратами,несмотрянаимеющиесяморфологическиепризнакинеблагоприятного прогноза – гломерулосклероз и тубуло-интерстициальныйфиброз, что и подтвердило достижение стойкой ремиссии ХГН.152Глава 4ОбсуждениеИзменение структуры и функции подоцитов, лежат в основе первичныхподоцитопатий – болезни минимальных изменений, ФСГС и мембранознойнефропатий. Однако в последние годы установлено, что повреждение подоцитоввстречается не только при истинных подоцитопатиях, но и при других формахгломерулонефрита (ГН) [153]. Выполняя важную роль в поддержании структурыи функции почечного клубочка в норме, подоциты имеют первостепенноезначение при его повреждении и прогрессировании заболевания почек [154,242].Своеобразной «платформой» передачи сигналов, необходимых для поддержанияфункцийподоцита(правильнойорганизациицитоскелета,поляризации,эндоцитоза, дифференцировки, ограничения пролиферации и жизнеспособностиклетки в целом), служит межподоцитарная щелевая диафрагма [123, 306].Стереотипной реакцией подоцита на разнообразные повреждающие факторы(иммунные, гемодинамические, метаболические) является снижение экспрессииструктурныхбелковщелевойдиафрагмы,чтоприводиткизменениямцитоскелета, формы клетки, ножек подоцита, нарушению адгезии к базальноймембране клубочка со слущиванием подоцитов в мочевое пространство, врезультате чего нарушается барьерная функция гломерулярного фильтра иразвивается ПУ [129, 155, 239].
При этом, как показано в эксперименте, появлениеи нарастание в моче содержания маркеров повреждения подоцитов является болеечувствительным, чем протеинурия, показателем активности болезни [354].Помимо специфических подоцитарных белков (нефрин, подоцин, подокаликсин)в моче пациентов с различными формами ХГН обнаруживают также самиподоциты [113, 322]. Часть подоцитов, выявляемых в моче, еще сохраняютжизнеспособность,чтоподтвержденовозможностьюихвыращиваниявклеточной среде, а часть подоцитов, экскретируемых с мочой, находятся всостоянии апоптоза [322]. Мы выявили повышение уровня подоцитарного белканефрина в моче больных с активными формами нефрита, показатель нефрина в153моче нарастал в группах по мере увеличения протеинурии.
Помимо нефринурииувеличивалась также и экскреция с мочой целых подоцитов, подоцитурия былаболее выражена у больных с нефротическим синдромом и коррелировала суровнем белка в моче. Наиболее высокие показатели нефринурии и подоцитуриивыявлены у больных с тяжелым нефротическим синдромом вне связи сморфологической формой нефрита, что позволяет рассматривать их какуниверсальные маркеры повреждения подоцитов. Выявленные закономерностисогласуются с данными литературы об уменьшении экспрессии нефрина, а такжеуменьшении количества самих подоцитов в ткани почки при активныхнефропатиях независимо от их морфологической формы (болезнь МИ, ФСГС,МН, мезангиальные формы ГН, волчаночный нефрит, диабетическая нефропатия)[124].Помимо «классических» маркеров был изучен альтернативный показательподоцитарного повреждения и нарушения гломерулярного фильтра - белоктеплового шока-27 [285].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
