Диссертация (1139587)
Текст из файла
Министерство здравоохранения Российской Федерациифедеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образованияПервый Московский государственный медицинский университет имениИ.М.Сеченова (Сеченовский Университет)На правах рукописиЧеботарева Наталья ВикторовнаНАРУШЕНИЕ ФУНКЦИИ ПОДОЦИТОВ И МЕХАНИЗМОВСАМОЗАЩИТЫ ПОЧКИ: ЗНАЧЕНИЕ В ОЦЕНКЕ АКТИВНОСТИ ИПРОГНОЗА ХРОНИЧЕСКОГО ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТА14.01.29 – «Нефрология»14.01.04 – «Внутренние болезни»Диссертацияна соискание ученой степени доктора медицинских наукнаучные консультантыдоктор медицинский наук, профессорБобкова Ирина Николаевнадоктор медицинский наук, профессорЛысенко Лидия ВладимировнаМосква – 20182ОГЛАВЛЕНИЕВВЕДЕНИЕ………………………………………………………………………..ГЛАВА 1.
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ…………………………………………….5161.1. Подоцитарное повреждение. Маркеры подоцитарного повреждения прихроническом гломерулонефрите………………………………………………... 161.1.2. Строение и функция фильтрационного барьера……………………..171.1.3. Ответ подоцитов на повреждение. Подоцитурия…………………….
171.1.4. Нефринурия…………………………………………………………….. 211.1.5. Сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) при ХГН……...1.2.Механизмыподоцитопении–основной22детерминантыгломерулосклероза……………………………………………………………...251.3. Факторы повреждения клубочков почек при ХГН………………………281.3.1. Моноцитарный хемотаксический протеин-1 (МСР-1)…………………281.3.2. Интерлейкин-6……………………………………………………………..311.3.3. Матриксные металлопротеиназы (ММП)………………………………..321.4. «Система самозащиты почки»……………………………………………351.4.1. Внеклеточная защита: ингибиторы воспалительных медиаторов……371.4.1.1 Антагонист рецептора интерлейкина-1 (IL-1рa)…………………….381.4.1.2. Инактиваторы лейкоцитов и резидентных клеток: ИЛ-10…………421.4.1.3.
ИЛ-10 в лечении экспериментального гломерулонефрита………...441.4.1.4. Роль регуляторных иммунных клеток в механизмах «самозащитыпочки»…………………………………………………………………..461.4.2. Внутриклеточная защита: белки теплового шока………………………481.4.2.1. Белки теплового шока 27…………………………………………….491.4.2.2. Белки теплового шока 70……..……………………………………521.4.2.3. Роль БТШ 70 в Т клеточной регуляции хроническоговоспаления………………………………………………………………………... 551.4.3. Стратегии, направленные на усиление «системы самозащитыпочки»………………………………………………..............................................5831.5. Заключение…………………………………………………………………... 61ГЛАВА 2.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ…..………………692.1. Характеристика обследованных больных…………………………………. 692.2. Специальные методы обследования……………………………………….. 722.2.1. Определение экскреции молекулярных факторов повреждения и«системы самозащиты почки» в моче с помощью ELISA……………………2.2.2.Определениеподоцитовиихфрагментов72вмоче……………………………………………………………………………….. 732.2.3.
Определение антител к БТШ-70 в сыворотке крови…………………752.2.4. Определение экспрессии факторов «системы самозащиты» спомощью иммуногистохимического метода в ткани почки…………………..2.3.МетодыоценкиблокирующегоантипротеинурическогоэффектыдействияМСР-1,у75препарата,больныхХГН………………….…………………………………………………………….772.4. Методы статистической обработки………………………………………81ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ………. …………………….….823.1.
Показатели подоцитарного повреждения у больных ХГН……………...823.1.1. Экскреция нефрина с мочой больных ХГН………………………..823.1.2. Уровень подоцитурии у больных ХГН………………………………873.1.3.Уровеньбелкатепловогошока27вмочебольныхХГН………………………………………………………………………………..3.1.4.Соотношениенефринурии,показателейподоцитуриииБТШподоцитарного27в90повреждения:мочебольныхХГН……………………………………………………………………………..943.2.
Значение воспалительных цитокинов как факторов повреждения убольных ХГН…………………………………………………………………….3.2.1.Уровеньмоноцитарногохемотаксическогопротеина-1и954интерлейкина-6 в моче больных ХГН…………………………………………953.3. Экскреция факторов апоптоза/выживаемости подоцитов у больныхХГН……………………………………………………………………………....993.4. Результаты иммуногистохимического метода оценки подоцитопении убольных хроническим гломерулонефритом…………………………………..1033.5. Исследование факторов «системы самозащиты почки» у больныхХГН……………………………………………………………………………...1083.5.1.
Исследование белка теплового шока 70 в моче и ткани почки иуровня антител к БТШ-70 в сыворотке крови больных ХГН………………..1083.5.2. Исследование БТШ-70 в моче больных ХГН…………………………..1083.5.3 Исследование БТШ-70 в ткани почек больных ХГН…………………..1103.5.4 Исследование антител к БТШ-70 в сыворотке крови больныхХГН……………………………………………………………………………....1143.5.5 Исследование противовоспалительных цитокинов (ИЛ-10, ИЛ-1ра) вмоче и Т-регуляторных (противовоспалительных) клеток в биоптатахпочечной ткани больных ХГН…………………………………………………1163.6 Исследование матриксных металлопротеиназ (-2 и -9) и ТИМП-2 вмоче больных ХГН……………………………………………………………...1203.7 Прогностическое значение исследованных показателей …………….....1243.8Результатыпримененияпрепарата,блокирующегоэффектымоноцитарного хемотаксического протеина -1 (Пептид X МСР)576)………………………………………………………………………………...1333.9 Клинические примеры…………………………………………………… 139Глава 4.
ОБСУЖДЕНИЕ……………………………………………………….. 151Глава 5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ……………………………………………………….. 163ВЫВОДЫ……………………………………………………………………….166ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ………………………………………..169СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ……………………………………………………..170СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ…………………………………………………….1725ВВЕДЕНИЕАктуальность проблемыПроблема хронического гломерулонефрита (ХГН) относится к одной изкардинальных проблем нефрологии и внутренней медицины в целом в связи свысокой распространенностью поражения почек среди населения, в том числемолодой, трудоспособной его части, серьезностью прогноза и недостаточнойразработанностью вопросов патогенеза и, следовательно, лечения.Центральное значение в изучении патогенеза ХГН имеет расшифровкамеханизмов реализации процессов воспаления в почке как основы активностиХГН, наиболее информативным клиническим признаком которого по-прежнемусчитают протеинурию и нефротический синдром (НС).Согласносовременнымпредставлениямуниверсальныммеханизмомразвития протеинурии является дисфункция подоцита - ключевого компонентагломерулярного барьера.
Уточнены многие клеточно-молекулярные измененияподоцитов, лежащие в основе массивной протеинурии/нефротического синдрома,и роль подоцитопении в качестве важной детерминанты формированиягломерулосклероза. Так, в эксперименте на животных моделях гломерулонефритаи в культуре гломерулярных клеток показано, что подоцитарное повреждениесопровождается распластыванием подоцитов, их апоптозом, отделением от БМКи слущиванием в мочу с появлением в моче целых клеток (подоцитурия) иструктурных подоцитарных белков. В результате происходит потеря общей массыподоцитов в клубочке, что при ограниченной способности их к пролиферацииведет к развитию подоцитопении и склероза [154, 156, 242].
По даннымотдельных экспериментальных исследований уровень экскреции с мочой нефрина(главногобелковогокомпонентащелевойдиафрагмыподоцитов)иподокаликсина (поверхностного белка ножек подоцитов) пропорционаленстепени гломерулярного повреждения, являясь одним из ранних маркеровподоцитарной дисфункции [110,111,112, 222, 269].6ПовреждениеподоцитовприХГНсопровождаетсяактивациейпротиводействующих ему механизмов, обозначаемых как «система самозащиты»почки». Несостоятельность этих механизмов, в первую очередь нарушениефункции белков теплового шока (БТШ-27, БТШ-70), выполняющих в нормефункцию поддержания белковой структуры подоцитов и других клеток, а такжеобеспечения их противовоспалительного потенциала, во многом определяеттемпы прогрессирования ХГН [284,307].
На экспериментальных моделяхгломерулонефрита показано, что нарушения «системы самозащиты почки» тесносвязаны с изменением соотношения провоспалительных (ИЛ-6, МСР-1) ипротивовоспалительныхцитокинов(ИЛ-10,ИЛ-1ra),матриксныхметаллопротеиназ и их ингибиторов, а также факторов апоптоза/ выживаемостиподоцита (сосудистый эндотелиальный фактор роста -VEGF, каспаза-9).Подоцит является связующим звеном и в реакциях фиброзного ремоделированиятубуло-интерстиция, не только за счет нефротоксического действия протеинурии,нотакжечерезприобретениетубулярнымиэпителиальнымипровоспалительного и профиброгенного фенотипа.клеткамиТак, установлено, чтовеличина тубуло-интерстициального фиброза (ТИФ более 20% при измеренииметодомморфометрии)вбольшейстепени,чемвыраженностьгломерулосклероза, коррелирует с уровнем креатинина сыворотки крови искоростью клубочковой фильтрации [154,156].Патогенетическая роль протеинурии при ХГН в активации факторовповреждения и механизмов «системы самозащиты почки» в клиническихусловиях изучена недостаточно.
В то же время расшифровка этих нарушений наоснове изучения биомаркеров в ткани почки, сыворотке крови и моче на разныхэтапах течения ХГН имеет значение не только для понимания механизмов егопрогрессирования, но и для разработки таргетного воздействия на эти механизмыс целью торможения развития почечной недостаточности.7Cтепень разработанности темыИзучениеролиподоцитоввмеханизмахразвитияпротеинурииипрогрессирования ХГН является предметом пристального внимания научныхисследований в настоящее время. Проводится поиск наиболее информативных«биомаркеров», определение которых позволит мониторировать выраженностьподоцитарного повреждения и структурно-функциональных нарушений в почке.Существенный вклад в изучение данной проблемы внесли группы исследователейиз Японии [110,111,112, 222, 269], которые показали, что мере нарастанияактивности нефрита увеличивается экскреция с мочой подоцитов и ихструктурных белков (нефрина, подоцина, подокаликсина).
Характеристики
Тип файла PDF
PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.
Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
