Диссертация (1139587), страница 4
Текст из файла (страница 4)
Микроворсинки обладаютспособностью прикрепляться кгломерулярнойбазальноймембранеилипариетальной базальной мембране. Функционально, это явление необходимо дляперемещения/миграции подоцитов в другие области клубочка [58,167].Распластывание ножек подоцитов происходит в два этапа. На первом этапеотростки подоцитов теряют форму [101]. Происходит потеря щелевой диафрагмыили ее апикальное перемещение. Так как в культуре клеток после прекращениявоздействия повреждающего фактора происходит быстрое восстановление формыподоцитов, этот этап является потенциально обратимым [256].19На втором этапе клетки теряют свое обычную форму, вместо этого клеткаплотно прилежит непосредственно к ГБМ, субподоцитарное пространствоисчезает.
Во время заключительного этапа происходит тесное прилеганиеподоцита к ГБМ [278], что показано в эксперименте на животных моделях и приХГН у человека, включая болезнь минимальных изменений, мембранознуюнефропатию и IgA-нефропатию [280]. Значение этого этапа заключается в полнойпотере ножковых отростков подоцитов и их слиянии с телом клетки, чтоприводит к широкому распластыванию подоцита в виде диска, которыйпокрывает большую площадь оголенной базальной мембраны, препятствуяпроникновению белка через гломерулярный фильтр.Однако процесс распластывания не может в полной мере предотвратитьпроникновение белка через гломерулярный фильтрационный барьер, так какоголенные участки неизбежно возникают, с другой стороны, меняются структураи функции щелевой диафрагмы, что приводит к появлению протеинурии.
Крометого, распластывание ножек подоцитов в большинстве случаев предшествуетотслойке клетки от базальной мембраны. Оголение ГБМ приводит к образованию«грыжевидных»выпячиванийвследствиевысокоговнутригломерулярногодавления и адгезиям гломерулярных петель к капсуле Боумена [85], чтоиндуцирует процессы гломерулосклероза.Следуетотметить,чтоотслоившиесятакимобразомподоциты«жизнеспособны» и могут образовывать контакты с другими клетками в культуре[320]. Hara и соавт.
определил подоциты и их фрагменты в моче больных сразличнымигломерулярнымизаболеваниями,используяантителакподоцитарным белкам: подокаликсину, подоцину, нефрину, синаптоподину[110,111,112].Выраженностьэкскрецииподоцитовсмочойнарасталапараллельно протеинурии и отражала активность гломерулонефрита, в то времякак у здоровых лиц и пациентов с ремиссией ХГН подоциты в моче определяютсяв небольшом количестве. При многих первичных гломерулопатиях, включаяфокальный сегментарный гломерулосклероз (ФСГС), мембранозную нефропатию,20мезангиокапиллярный глоерулонефрит наблюдается повреждение подоцитов ипоявление подоцитурии [269]. Такая же закономерность была выявлена и дляволчаночного нефрита [191,222].Кроме того, Hara и соавт.
показали, что подоциты отделяются от ГБМ ислущиваются в мочу при активном течении IgA нефропатии, и степеньподоцитурииотражаетактивностьэтогозаболевания[113].Приэтомповреждение подоцитов вторично и осуществляется в результате повышенияактивности РААС и внутригломерулярного давления. В случае IgA нефропатии впоявлении подоцитурии обсуждают также роль активации комплемента вповреждении подоцитов в результате депозиции мембраноатакующего комплексаС5в-9субэпителиально[341].Обсуждаетсятакжерольмеханическоговоздействия на подоциты в условиях изменения архитектоники клубочка припервичном повреждении мезангиальных клеток.
Так, при Thy-1 –нефритеизменение формы капиллярных петель за счет повреждения мезангиальныхклеток (мезангиолизиса) приводит к протрузии капиллярных петель в мочевоепространство. Подоциты в этом случае подвергаются shear stress (напряжениюсдвига), вытягиваются, в этой области отмечается наиболее высокая скоростьдвижения ультрафильтрата, таким образом, подоциты в этих участках болееподвержены слущиванию.
Процесс распластывания ножек подоцитов являетсяреакцией на механическое растяжение и предшествует отслоению подоцитов отГБМ и слущиванию [155].Исследованиями последних лет показано, что протеинурия не всегда точноотражает процессы, происходящие в клубочке при повреждении, в то время какподоцитурия является, по-видимому, более точным маркером этого процесса.Таким образом, исследование процесса повреждения и потери подоцитов являетсяперспективным направлением дальнейших исследований.Так, в двух экспериментальных моделях гломерулярного повреждения: как припервичном (PAN-нефрозе), так и вторичном ГН (анти-Thy1.1-нефрите) на раннейстадии нефрита отмечалось появление подоцитурии и протеинурии. Однако в21более поздней стадии экспериментального нефрита отмечалось исчезновениеподоцитурии(активногоповреждения),втовремякакпротеинурияперсистировала.
Авторы полагают, что подоцитурия является более специфичнымпоказателем активного гломерулярного повреждения, а показатель протеинуриине позволяет провести различия между хроническим дефектом гломерулярногобарьера и активным повреждением клубочков почек. Следует отметить, что вмодели мезангиопролиферативного нефрита - анти-Thy1.1-нефрита первичноеповреждение затрагивает мезагиальные клетки клубочка, однако вторичновозникает также повреждение подоцитов с развитием протеинурии [211,351].1.1.4 НефринурияПри воздействии гемодинамических или провоспалительных факторовподоциты подвергаются структурно-функциональным изменениям с отслоениемих от ГБМ и появлением в моче – процесс обозначаемый как подоцитурия, сдругой стороны, в моче обнаруживаются и специфические подоцитарные белки, впервую очередь основного белка щелевой диафрагмы нефрина, которые следуетрассматривать как маркеры подоцитарного повреждения.Так как щелевая диафрагма является своеобразной «платформой» передачисигналов, необходимых для поддержания функций подоцитов, появление ееструктурного компонента нефрина также является стереотипной реакциейподоцита на повреждение при активных форах ХГН [48, 123,153, 305].С одной стороны, нефрин формирует связи с актиновыми волокнамицитокелета подоцитарной клетки, с другой стороны, молекулы нефрина образуютмежподоцитарную щелевую диафрагму, взаимодействуя между собой [266].Благодаряэкспериментальнымисследованиямпоследнихлетбылопоказано, что при приобретенных формах нефротического синдрома отмечаетсяповышение экскреции нефрина с мочой вследствие повреждения подоцитов итесно связанной с ними щелевой диафрагмы [83].
В исследовании Luimula исоавт. в модели PAN нефроза у крыс показано повышение экскреции нефрина с22мочой на пике протеинурии [186]. В экспериментальной модели мембранознойнефропатии(Хеймановскийнефрит)внедрениевмембрануподоцитовкомпонентов комплемента (С5в-9) приводит к повреждению F-актина иотщеплению молекулы нефрина от подоцита с последующей экскрецией с мочой[223].
При этом в ткани почки при электронной иммуномикроскопии еще доразвития протеинурии обнаруживаются участки разрушения щелевой диафрагмы,что соответствует областям сниженной экспрессии нефрина. При далекозашедшем процессе в случае развития высокой протеинурии количество этихучастковзначительноувеличивается,причемонихарактеризуютсянеравномерным распределением и чередуются с абсолютно сохраннымиобластями щелевой диафрагмы [124].
В этих исследованиях впервые былапродемонстрирована роль нефринурии в появление очаговых дефектов щелевойдиафрагмы, как важного механизма развития протеинурии (ПУ) [351]. У больныхХГН получены данные об уменьшении экспрессии нефрина в ткани почкинезависимо от морфологической формы - при минимальных изменениях, ФСГС,мембранозной нефропатии, МКГН, МПГН, диабетической нефропатии, а такжепри волчаночном нефрите [20,83,98,240]. В работе Оранского С.П. и соавт. такжепоказано, что при НС у больных с РА уровень нефринурии был достоверно выше,чем контрольной группе, и что особенно интересно, что у больных с ХГН выше,чем у пациентов с амилоидозом [13].
В исследовании Aaltonen и соавт. вэкспериментальной модели диабетической нефропатии у крыс пик нефринурииопределялся еще до появления альбуминурии, это позволило сделать заключение,чтонефринурияможетявлятьсяраннимбиомаркеромгломерулярногоповреждения [21].1.1.5 Сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) при ХГНVEGF (сосудистый эндотелиальный фактор роста) – ангиогенный фактор,который является ключевым в регуляции всех трех компонентов гломерулярногофильтрационного барьера [88]. В эксперименте показано, что при введении антиVEGF антител или растворимого VEGF рецептора (sFlt-1)у мышей развивается23протеинурия [293]. У онкологических больных, которым проводится анти-VEGF(бевацизумаб–овастин)терапия,отмечаетсяпоявлениепротеинурии,подоцитурии, артериальной гипертензии и гломерулярной тромботическоймикроангиопатии, приводящих к повреждению гломерулярного барьера [89,131,238,344].
У женщин с преэклампсией, характеризующейся циркуляцией sFlt-1плацентарного происхождения, развиваются симптомы похожие на возникающиепри лечении анти-VEGF препаратами [200,217]. Эти данные подтверждаютважную роль VEGF в регуляции гломерулярного барьера и механизмах развитияпротеинурии.В почке человека наиболее распространенной формой является VEGF-A,которыйэкспрессируетсяпреимущественноподоцитамиичастично-тубулярными клетками [281]. Рецепторы к VEGF-А (1 и 2 типа) экспрессируютсягломерулярнымэндотелиемиэндотелиальнымиклеткамипре-ипостгломерулярных сосудов [282]. Экспрессия VEGFR-1 была выявлена вомногих типах клеток, VEGFR-2 – обнаружена главным образом в подоцитах [118].При различных формах гломерулонефрита в эксперименте и у человекаполучены противоречивые результаты.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
