Автореферат (1139586)
Текст из файла
На правах рукописиЧЕБОТАРЕВАНАТАЛЬЯ ВИКТОРОВНАНАРУШЕНИЕ ФУНКЦИИ ПОДОЦИТОВ И МЕХАНИЗМОВ САМОЗАЩИТЫПОЧКИ: ЗНАЧЕНИЕ В ОЦЕНКЕ АКТИВНОСТИ И ПРОГНОЗА ХРОНИЧЕСКОГОГЛОMЕРУЛОНЕФРИТА14.01.29 – нефрология14.01.04 - внутренние болезниАВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание ученой степенидоктора медицинских наукМосква – 2018Работа выполнена в ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинскийуниверситет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения РоссийскойФедерации (Сеченовский университет)Научные консультанты:доктор медицинских наукБобкова Ирина Николаевнадоктор медицинских наук,профессорЛысенко Лидия ВладимировнаОфициальные оппоненты:Смирнов Алексей Владимирович: доктор медицинских наук, профессор, ФГБОУ ВО«Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имениакадемика И.П.
Павлова» Минздрава России, НИИ нефрологии, директор;Волгина Галина Владимировна: доктор медицинских наук, профессор, ФГБОУ ВО«Московскийгосударственныймедико-стоматологическийуниверситетимениА.И. Евдокимова» Минздрава России, кафедра нефрологии ФДПО, профессоркафедры;Прокопенко Елена Ивановна: доктор медицинских наук, ГБУЗ Московской области«Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф.Владимирского», кафедра трансплантологии, нефрологии и искусственных органовфакультета усовершенствования врачей, профессор кафедры.Ведущая организация: ФГОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывногопрофессионального образования» Минздрава РоссииЗащита диссертации состоится «диссертационногосоветаД.»2018 года в _____ часов на заседании208.040.05ФГАОУВОПервыйМосковскийгосударственный медицинский университет имени И.М.
Сеченова Минздрава России(Сеченовский Университет) (119991, Москва, Трубецкая ул., д. 8, стр. 2).С диссертацией можно ознакомиться в ЦНБ ФГАОУ ВО Первый Московскийгосударственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздрава России(Сеченовский университет) по адресу: 119034, Москва, Зубовский бульвар 37/1 и насайте организации www.sechenov.ruАвтореферат разослан «»2018 годаУченый секретарь диссертационного советадоктор медицинских наук, доцентБрагина Анна Евгеньевна2ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАктуальность исследованияВ изучении проблемы хронического гломерулонефрита (ХГН) одно из центральныхместзанимаетуточнениемеханизмовреализациивоспалениявпочкекакпатофизиологической основы клинической активности ХГН, информативным признакомкоторого традиционно считают протеинурию (ПУ) и нефротический синдром (НС) [МухинН.А.
и соавт. 2012, McCloskey O и Maxwell AP. 2017]По современным представлениям развитие протеинурии тесно связано с дисфункциейподоцитов ̶ ключевых компонентов гломерулярного барьера. Уточнены многие структурнофункциональные изменения подоцитов, ведущие к массивной потере белка с мочойиформированию НС [Kriz W. и соавт. 1994, 1998; Pavenstadt H.
2000, Pavenstadt H. 2000,Wickman L. и соавт. 2013]. В эксперименте на животных моделях гломерулонефрита и вкультуре гломерулярных клеток показано, что повреждение подоцитов сопровождаетсяизменением их формы, распластыванием, апоптозом, отделением от БМК и слущиванием вмочу с появлением в ней целых клеток (подоцитурия) и структурных подоцитарных белков,в частности белка щелевой диафрагмы нефрина (нефринурия) [Hara M. и соавт.2001,2005,2007, Nakamura T. и соавт. 2000, Trimarchi H. 2017, Asfahani RI. и соавт. 2018].
Врезультате этих изменений происходит потеря общей массы подоцитов в клубочке, что приих ограниченной способности к пролиферации ведет к развитию подоцитопении и склероза[Kriz W. и соавт. 1994, 1998, Trimarchi H. и соавт. 2017].С другой стороны, повреждение подоцитов при ХГН сопровождается активациеймеханизмов, противодействующих повреждению на уровне отдельных клеток и почечныхструктур в целом, объединенных понятием «система самозащиты» почки.
Несостоятельностьэтих механизмов во многом определяет темпы прогрессирования заболевания почек ХГН[Tsagalis G.C, 2006, Smoyer W.E., Gupta A. 2002, Traxler D. и соавт. 2017]. В экспериментепоказано, что нарушения в «системе самозащиты почки» сопряжены с дисфункциейпротективных белков теплового шока (БТШ), дисбалансом про- и противовоспалительныхцитокинов, матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов, факторов апоптоза ивыживаемости клеток ткани почек, в том числе подоцитов [Wada T.1999, Kiberd BA исоавт.1993, Lee SJ 2012, Ronco P 2007, Hohenstein B. 2010, Baijnath S. и соавт.
2018].Подоцит является связующим звеном в реакциях ремоделирования тубуло-интерстиция, нетолько за счет нефротоксического действия протеинурии, но также через приобретениетубулярными эпителиальными клетками провоспалительного и профиброгенного фенотипа.Предполагают,чтовосновепрогрессированиягломерулосклерозаитубуло-интерстициальногофиброзалежатпроцессыэпителиально-мезенхимальнойтрансдифференциации, опосредованные системой матриксных металлопротеиназ и ихингибиторов [Cheng S и соавт.
2003, Tan TK и соавт. 2010, Ling L. и соавт. 2018].В клинических условиях взаимодействие систем повреждения и «самозащиты почки»на разных этапах течения ХГН исследованы недостаточно. Между тем изучение этихвопросов имеет важное значение не только для понимания механизмов прогрессированияХГН, но и для разработки методов таргетного воздействия на ключевые медиаторыповреждения и защиты с целью уменьшения ПУ и торможения развития почечнойнедостаточности.Cтепень разработанности темыИзучение роли подоцитов в механизмах развития ПУ и поиск информативных маркеровподоцитарной дисфункции является предметом изучения в последние годы. Исследователииз Германии Vogelmann SU и соавт.
(2003г.) одними из первых оценили экскрециюспецифических подоцитарных белков (подокаликсина, синаптоподина, фактора опухолиВильмса WT-1) и установили увеличение их количества в моче больных ХГН. Наиболееинтенсивно эти вопросы изучались группой исследователей из Японии [Nakamura T. И соавт.2000, Hara M. и соавт. 2001,2005,2007, Sato Y.
и соавт. 2009], которые показали, чтоэкскреция с мочой подоцитов и их структурных белков увеличивается при активных формахнефрита. В еще более ранних исследованиях Kriz W. и соавт. (1994 и 1998гг.)продемонстрировали, что уменьшение числа подоцитов в кубочках почек (более 40% от ихобщего количества) приводит к необратимому повреждению гломерулярного фильтра иусиливает процессы гломерулосклероза.В эти же годы Kitamura M. (1999г.)сформулировал концепцию «самозащиты почки»,согласно которой в ткани почки существует многоуровневая система, противодействующаяповреждению, при этом универсальными защитными факторами являются БТШ.
Однакороль БТШ при различных заболеваниях почек изучена недостаточно. Основная частьисследований касалась изучения экспрессии БТШ в ткани почки при остром почечномповреждении [Harrison 2008, Zang 2008, Guo 2014, Ortega-Trejo JA и соавт. 2015, O’Neill исоавт. 2015], и лишь единичные работы были посвящены изучению экспрессии БТШ в тканипочки, частности БТШ-70 при ХГН [Venkataseshan 1996, Tsagalis 2006]. Оценка экскрецииБТШ-70 с мочой и уровня циркулирующих антител к БТШ70 в сыворотке крови у больныхХГН ранее не проводилась.В целом, изучение маркеров подоцитарного повреждения проводилось в основном вэксперименте, в клинических условиях у больных ХГН исследования этого направленияносили фрагментарный характер, не оценивалась взаимосвязь выраженности дисфункции4подоцитов с клинико-морфологическими признаками активности/тяжести нефрита, ответомна иммуносупрессивную терапию, общим и почечным прогнозом, характером изменений всистеме «самозащиты почки».Цель и задачи исследованияОхарактеризовать у больных ХГН нарушения функции подоцитов и «системы самозащитыпочки» на основе изучения молекулярно-клеточных медиаторов, уточнить их значение дляопределения активности/прогрессирования ХГН и как возможных объектов таргетнойтерапии.Задачи исследованияУ больных ХГН, клинически характеризующимся преимущественно ПУи НС(протеинурические формы), на разных этапах его течения:1.
Оценить нарушение функции подоцитов– центрального звена гломерулярногофильтрационного барьера, по величине подоцитурии, уровню экскреции с мочой белкащелевой диафрагмы нефрина и ассоциированного с актиновым цитоскелетом подоцитовбелка теплового шока (БТШ) 27;2. Изучить в сопоставлении с нефринурией и подоцитурией интенсивность процессоввыживаемости и апоптоза подоцитов, оцененных по уровню экскреции с мочойсосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и каспазы-9; а также выраженностиподоцитопении, оцененной в клубочках морфометрическим методом;3. Выявить нарушения в «системе самозащиты почки» на основании исследования одного изее компонентов – БТШ-70 в моче и почечной ткани, наряду с измерением уровня антителк БТШ-70 в сыворотке крови; оценить значение этих показателей в реализацииактивности/прогрессирования ХГН;4.
Уточнить особенности функционирования «системы самозащиты почки» по соотношениюуровня экскреции с мочой противовоспалительных факторов – антагониста рецептораинтерлейкина 1 (ИЛ-1ра), тканевого ингибитора матриксной металлопротеиназы 2(ТИМП-2), интерлейкина-10 (ИЛ-10), количества в клеточных интерстициальныхинфильтратах почки регуляторных Т-клеток и уровня в мочефакторов̶моноцитарногохемотаксическогопротеинапровоспалительных1(МСР-1),ИЛ-6,металлопротеиназы-2 и 9 (ММП-2, ММР-9);5. Определить информативность изученных показателей повреждения подоцитов и«системы самозащиты почки» для прогнозирования ответа на иммуносупрессивнуютерапию;оценить эффекты применения конкурентного антагониста МСР-1, таргетно5воздействующего на подоцитарные механизмы ПУ.Научная новизнаВпервые в клинических условиях у больных активными протеинурическими формамиХГН проведена комплексная оценка подоцитарного повреждения на основании определениянефринурии и подоцитурии, степени апоптоза подоцитов по уровню экскреции с мочойкаспазы-9 и фактора выживаемости подоцитов - VEGF, а также пула гломерулярныхподоцитов в ткани почки.
Выявлена четкая взаимосвязь мочевых маркеров поврежденияподоцитов с клиническими признаками активности/тяжести ХГН (выраженностью ПУ, НС,дисфункции почек), а также со степенью выявляемой при морфометрии подоцитопении –важной детерминанты развития и прогрессирования гломерулосклероза.Впервые в клинических условиях в ткани почки, моче, сыворотке крови больныхпротеинурическими формами ХГН в сопоставлении с провоспалительными факторами(MCP-1, ИЛ-6, ММП-2 и ММП-9) изучен широкий спектр факторов «системы самозащитыпочки» (БТШ-27, БТШ-70, противовоспалительные ИЛ-10, ИЛ1-ра, ТИМП).Впервые у больных ХГН, помимо функции внутриклеточной защиты, оцененывнеклеточные протективные эффекты БТШ-70 по уровню циркулирующих антител к этомубелку, количеству в интерстициальных инфильтратах ткани почек Т-регуляторных клеток,продуцирующихпротивовоспалительныйИЛ-10.Выявленоослаблениеиммунорегуляторного действия БТШ-70 у больных ХГН по мере нарастания НС иприсоединения почечной недостаточности.Впервые подтверждена возможность использования показателей подоцитарногоповреждения для прогнозирования течения и эффективности терапии ХГН.
Характеристики
Тип файла PDF
PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.
Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
