Диссертация (1139587), страница 19
Текст из файла (страница 19)
43, 44). Кроме того, показателинефринурии и подоцитурии обладают более высокой информативностью вотношении ответа на иммуносупрессивную терапию по сравнению с другимиобщепризнанными факторами прогноза (уровнем протеинурии и креатининасыворотки крови) (рис.
45, 46). Относительный риск резистентности кпроводимой терапии для показателя подоцитурии был в 5 раз выше.128Рисунок 42. Исходные уровни подоцитарных маркеров у больных ХГН с различным ответом наиммуносупрессивную терапию (n=55)129Рисунок 43. ROC-кривая информативности метода оценки нефринурии дляпрогнозирования ответа на иммуносупрессивную терапию у больных ХГН сНСРисунок 44. ROC-кривая для оценки подоцитурии в прогнозировании ответана терапию (AUC= 0,846)130Рисунок 45. ROC-кривая для оценки протеинурии в прогнозировании ответана терапию (AUC= 0,624)Рисунок 46. ROC-кривая для оценки креатинина сыворотки крови впрогнозировании ответа на терапию (AUC= 0,718)131Наряду с нарастанием уровня маркеров подоцитарного повреждениядополнительноеэффективостинеблагоприятноепроводимойпрогностическоетерапииимелозначениеснижениеввоценкемочедругогоподоцитарного фактора - VEGF.
Ремиссия ХГН преимущественно в течениепервых 6 мес. активной терапии, достигнута у 14 из 18 (77,8%) больных с НС иуровнем VEGF в моче более 124 нг/мл, в то время как у больных с низкимипоказателями VEGF в моче лишь у 8 из 20 (40%) купирован НС, у 12 НСперсистировал от 6 мес. до 2–х лет, несмотря на проводимую терапию (рис. 47).При построении ROC-кривой AUC для показателя VEGF в моче составил 0,679(рис. 48).Рисунок 47. Исходный уровень VEGF в моче у больных с различным ответомна иммуносупрессивную терапию132Рисунок 48. ROC-кривая для оценки VEGF в моче в прогнозировании ответана терапию (AUC= 0,679)Среди показателей самозащиты почки прогностическое значение при ХГНимел уровень анти- БТШ-70-антител.
У больных с уровнем анти-БТШ70 антител всыворотке крови более 21пг/мл ответ на иммуносупрессивную терапию(купирование НС или уменьшение протеинурии менее 1г/сут) наступал в течениегода (рис. 49). В течение 6 мес. лечения ремиссия была достигнута у 8 из 16(50%). У большинства - 13 из 16 (81,25%) ответ был получен в течение года, уоставшихся 3 из 16 ремиссия была достигнута позже в срок до 20 мес. (рис. 50).Напротив, у 12 из 21 (57,1%) пациентов с низкими титрами анти-БТШ-70антител (ниже 21 пг/мл) ремиссии достичь не удалось в течение 15-20 мес.лечения, несмотря на применение адекватных схем лечения, рекомендованныхдля данных форм заболевания, и поледовательное чередование различных схемиммуносупрессивной терапии (введение стероидов, в том числе в сверхвысокихдозах, сочетание с ЦФА, применение циклоспорина А, препаратов микофенолатамофетила и азатиоприна).
При построении ROC-кривой площадь под кривойсоставила 0,613 (рис. 51).133Рисунок 49. Характер течения нефротического синдрома у больных с НС взависимости от исходного уровня анти-БТШ-70 антител в сыворотке крови(n=25)доля больных, не достигших ремиссии,%ремиссиянет ответа1,00,80,60,40,20,0-0,20510152025длительность иммуносупрессии, мес.Рисунок 50. Частота ремиссий при проведении иммуносупрессивной терапииу больных ХГН в зависимости от исходного уровня анти-БТШ-70 антител всыворотке крови (n=37)134Рисунок 51. ROC-кривая для оценки уровня антител к БТШ70 впрогнозировании ответа на терапию (AUC =0,613)3.7 Результатыпримененияпрепарата,блокирующегоэффектымоноцитарного хемотаксического протеина-1 (пептид X МСР-1 65-76)Дополнительным аргументом в пользу важной роли провоспалительногохемокина МСР-1 в развитии подоцитарного повреждения и протеинурии являетсяантипротеинурический эффект при таргетном воздействии малых молекул,блокирующих эффекты МСР-1.
Так, в экспериментальных исследованиях намоделях острого воспаления у лабораторных животных, помимо активациипроцесса миграции в очаг воспаления гранулоцитов и моноцитов, были полученыданные о возможном непосредственном воздействии МСР-1 на подоцит иантипротеинурическом эффекте ингибиторов МСР-1 [321, 325]. Кроме того, убольных с нефритом отмечен антипротеинурический и ренопротективный эффектингибиторов МСР-1 за счет прямого влияния на подоциты [53, 299]. В настоящемисследовании впервые проведена оценка эффективности введения конкурентного135антагониста МСР-1 - пептида X (МСР-1 65-76) у больных с протеинурическимиформами ХГН.Лечение проводилось у 7 больных хроническим гломерулонефритом сразличными морфологическими фариантами нефрита (МН, МПГН, МКГН,ФСГС): у 4-х больных с выраженным мочевым синдромом, у 3 больных сумеренным нефротическим синдромом.Препарат вводили больным ХГН парентерально в течение недели (схемавведения подробно изложена в главе «Материалы и методы», рис.
6). У 6-тибольных проведено 3 полных курса введения препарата (по 1 неделе ежемесячно),один пациент после первого курса досрочно выбыл из исследования в связи снарастанием тяжести НС и необходимости усиления иммуносупрессивнойтерапии.На 7 сутки после курса введения МСР-1 пептида (65-76) у 6 из 7 больныхотмечено достоверное уменьшение ПУ в среднем до 1,28 [0,32;1,64 г/сут], чтосоставило 61 % от исходного уровня (3,29 [1,97;5,75] г/сут, р<0,05).Антипротеинурический эффект сохранялся на 14 сутки - показатели протеинуриисоставляли 1,37 [0,96; 2,13] г/сут, и на 21 сутки – ПУ в среднем 1,81 [1,1;2,2]г/сут,только через месяц после введения показатели протеинурии достигли исходногоуровня 2,58 [0,78; 3,3] г/сут (рис. 52).У одного пациента с нефротическим синдромом на 7 сутки после введенияпептида отмечалось нарастание ПУ с 5,28 до 16 г/сут, в связи с чем начатастандартная иммуносупрессивная терапия преднизолоном и циклофосфамидом.13687суточная протеинурия, г/сут6543210Median25%-75%Min-Max-1исход7су14 су21су1 меРисунок 52.
Динамика суточной протеинурии у больных ХГН при введенииМСР-1 пептида (р<0,05 для показателя СПУ на 7 и 14 сут.)После повторных введений пептида МСР-1 (второго и третьего курсов) у 6пациентов,которымбылопродолженолечение,отмечаласьположительная динамика показателей протеинурии (рис. 53).отчетливая137Рисунок 53. Динамика суточной протеинурии у 6 больных ХГН припроведении повторных курсов леченияТаким образом, у большинства пролеченных больных хроническимгломерулонефритом с выраженной протеинурией и нефротическим синдромом врезультатеблокадыэндогенногоМСР-1антипротеинурическийэффектразвивался в течение первых 7 суток и сохранялся в течение 3 недель послевведения.
Быстрое достижение антипротеинурического эффекта,помимоподавления миграции клеток воспаления в клубочках почек, по-видимому,связано с непосредственным влиянием на подоциты – ключевое звено развитияПУ при ХГН. В исследовании Lee E.Y. и соавт. было показано, что добавлениеМСР-1 в культуру подоцитов приводило к изменению миграционных свойств(подвижности) этих клеток путем реорганизации цитоскелета с перемещениемактиновых филаментов к периферии [169]. Такие изменения цитоскелетаподоцитаосуществлялисьпослеактивациирецепторовCCR2,экспрессирующихся на поверхности этих клеток [299].Антагонисты МСР-1 и CCR2 блокируют изменения цитоскелета подоцитов иповышение проницаемости подоцитарного монослоя для альбумина, что лежит воснове их антипротеинурического действия [299].
Так, в исследовании по138применению ингибитора МСР-1 у больных активным волчаночным нефритом(Ble A. и соавт.) введение препарата привело к стойкому антипротеинурическомуэффекту, сохранявшемуся в течение 6 месяцев у 6 из 11 больных [50]. ОднакомеханизмывоздействияпептидаМСР-1(65-76)наподоцитытребуютдальнейшего изучения.Помимо оценки динамики протеинурии во время первого курса леченияизучен уровень МСР-1 в моче больных ХГН.
У всех больных независимо отполучения антипротеинурического эффекта отмечено повышение уровня МСР-1 вмоче на 7 сутки после введения препарата, в дальнейшем стабильно болеевысокий его уровень сохранялся в течение месяца (рис. 54).12001000МСР-1 (моча) нг/мл8006004002000-200исход714211 меMedian25%-75%Min-MaxРисунок 54. Динамика мочевого показателя МСР-1 у обследованныхбольных ХГН после введения пептида МСР-1(65-76)139Учитывая быстрое разрушение пептида МСР-1 (65-76) в крови (через 24 ч),возможным объяснением такой динамики МСР-1 является его дополнительнаяповышенная эндогенная секреция после завершения введения препарата ипрекращения блокирующего эффекта препарата.Тем не менее, учитывая достаточно выраженное снижение протеинурии,полученныенаправленнойрезультатынаобосновываютблокированиевоздействующих на подоцит.перспективуэффектовтаргетнойпровоспалительныхтерапии,цитокинов,1403.8 Клинические примерыКлинический пример N1.Больной М.,45 лет.В течение 10 лет в анализах мочи наблюдались следы белка; последние 2года отмечается появление артериальной гипертензии с повышением АД150/100 мм рт.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
