Диссертация (1139587), страница 23
Текст из файла (страница 23)
При нефритах активация экспрессииБТШ клетками почек установлена в клетках инфильтрата при остроминтерстициальном нефрите [317]. Напротив, при прогрессирующем хроническомвоспалении с развитием фиброза значительного повышения экспрессии БТШрезидентными клетками и клетками инфильтрата ткани почек выявлено не было.Снижение экспрессии БТШ-70 было также отмечено и в мононуклеарных клеткахпериферической крови у пациентов с хроническими заболеваниями почек посравнению с контролем. При этом выраженное снижение экспрессии БТШ-70отмечалось у больных с терминальной хронической почечной недостаточностью[197].
Можно предполагать, что адекватная воспалению экспрессия БТШ наповерхностиклетокимеетважноезначениедляобеспеченияпротивовоспалительных механизмов, особенно с учетом того, что эти белки159оказывают протективный эффект при различных хронических воспалительныхзаболеваниях [206,253,314].Мы оценили взаимосвязь уровня защитных БТШ в моче с показателямимочевой экскреции противовоспалительного цитокина ИЛ-10. ИЛ-10 относится кинактиваторам лейкоцитов и резидентных клеток в процессе воспаления иоказывает мощный противовоспалительный эффект, ингибируя продукцию ИЛ-1,ИЛ-6, ФНО- [76], хемотаксических факторов [233], реактивных радикаловкислорода и простагландинов [203], уменьшая приток лейкоцитов в областьвоспаления. По мере нарастания активности нефрита и развития НС мынаблюдали увеличение экскреции с мочой БТШ-70, в то время как уровень ИЛ-10прогрессивно снижался до следовых показателей.
Несмотря на активациюфункции БТШ70 как шаперона у больных прогрессирующими формами нефрита,по-видимому, имеется недостаточность (дефицит) его иммунорегуляторнойфункции. Кроме того, мы изучили содержание антител к БТШ70, продукциякоторых, как мы полагаем, может отражать иммунорегуляторную функцию БТШ70.Мы показали, что уровень антител к БТШ-70 в сыворотке крови у больных сактивными формами ХГН был более высокий, чем у больных с неактивнымтечением.Однакоприпрогрессирующемтечениинефрита,клиническихарактеризующемся сочетанием выраженного НС и нарушением функции почек,мы отметили уменьшение антител к БТШ-70 в сыворотке крови, а такжеснижение количества FoxP3-позитивных Т регуляторных клеток в ткани почки иэкскреции ИЛ-10 с мочой. В этом случае снижение уровня антител к БТШ-70имело неблагоприятное прогностическое значениев отношении ответа наиммуносупрессивную терапию.В последние годы широко обсуждается значение антител к БТШ 70 всыворотке крови как критериев активности различных иммуновоспалительных иаутоиммунных заболеваний.
В большинстве исследований при системной краснойволчанке, ревматоидном артрите, васкулитах продемонстрировано увеличение160уровня антител к БТШ, в том числе, анти- БТШ-70-антител (12). В некоторыхслучаяхповышениеуровняантителкБТШявлялосьпредикторомнеблагоприятного исхода заболевания [342]. В то же время, существуют ипротивоположные данные о том, что снижение уровня антител к БТШ70повышает риск неблагоприятного течения заболевания.
Так, Zhanq X. и соавт.показали, что высокое содержание БТШ-70 в сыворотке крови в сочетании снизким титром антител к БТШ-70 отражает высокий риск прогрессированияатеросклероза и развития сердечно-сосудистых осложнений [360]. В другомисследовании (Dulin E. еt al.), снижение уровня циркулирующих антител к БТШтакже повышало риск развития осложнений ишемической болезни сердца [86]. Убольных с тяжелым течением псориаза также было отмечено снижениеконцентрации антител к БТШ70 [11]. Однако изучения уровня анти- БТШ-70антител в сыворотке крови больных ХГН ранее не проводилось.В нашем исследовании снижение уровня анти-БТШ-70 антител отмечено убольных с неблагоприятными прогрессирующими формами ХГН (с НС ипочечной дисфункцией). Значение такой динамики антител до конца не ясно/определено. Существует гипотеза о том, что снижение антител можно объяснитьпотреблением анти-БТШ70-антител в иммунные комплексы [360].
С другойстороны, уменьшение уровня антител к БТШ-70, может происходить и за счетснижениядоступностиэпитоповБТШ70наповерхностиантиген-презентирующих иммунных клеток [1]. Одновременное снижение количества Трегуляторных противовоспалительных клеток и продуцируемого ими ИЛ-10может являться косвенным аргументом в пользу этого предположения.Наряду с белками теплового шока, количеством Т регуляторных клеток иИЛ-10, было изучено еще одно звено «самозащиты почки» - уровень в мочеантагониста рецептора ИЛ-1[229].
ИЛ-1ра является индуцируемой молекулой –основным естественным ингибитором ИЛ-1. В процессе иммунного воспаленияИЛ-1ра экспрессируется воспалительными моноцитами/макрофагами, а такжерезидентными клетками почек под действием ИЛ-1, а также других медиаторов, в161том числе ИЛ-6, что продемонстрировано в культуре клеток, в эксперименте и учеловека [97,232, 328].Уровень ИЛ-1ра в моче нарастал у больных с НС параллельно факторамвоспаления. При присоединении к НС почечной недостаточности содержание ИЛ1равмочерезкоснижалось,что,по-видимому,являетсяследствиемнарастающего дисбаланса в противовоспалительной системе в этой группебольных. Так, в экспериментальном исследовании Tam и соавт.
показано, чтонесмотря на многократное повышение, эндогенного ИЛ-1ра оказываетсянедостаточно для подавления ИЛ-1-индуцированного воспаления при анти-БМКнефрите [298].Другим свидетельством дисбаланса механизмов «самозащиты почки» иповреждения, ведущих к активации процессов воспаления и эпителиальномезенхимальной трансформации, было выявленное нами у больных с НС ипочечной дисфункцией нарушение соотношения экскретируемых с мочойпровоспалительной матриксной металлопротеиназы-2 и ингибитора ТИМП-2. Убольных с нарушением функции почек было отмечено увеличение экскреции смочой ММП-2 с одновременным снижением ее ингибитора - ТИМП-2.Основной функцией матриксных металлопротеиназ является контрольрасщепления и накопления компонентов экстрацеллюлярного матрикса, однакопритяжеломвоспаленииММПвбольшейстепенивыполняютпровоспалительную функцию, активируя цитокины, факторы роста, адгезивныемолекулы, и, расщепляя компоненты базальных мембран, способствуют процессуэпителиально-мезанхимальнойтрансдифференциацииклеток[287].ММПнаходятся под контролем соответствующих тканевых ингибиторов (ТИМП) [23,263, 315].ММР-2 продуцируется фибробластами, эпителиальными клетками имезангиальными клетками.
При гломерулонефрите повышение уровня ММРассоциировано с активностью заболевания и привлечением клеток воспаления, ауровень и длительность повышения ММР определяет распространенность162повреждения клубочков. Несмотря на функцию протеолиза, матриксныеметаллопротеиназы скорее оказывают провоспалительный и профиброгенныйэффект, индуцируя синтез профиброгенных цитокинов, в частности TGF бета.Крометого,трансформации,ММРвзапускаюттомчислепроцессподоцитов,эпителиально-мезенхимальнойспособствуянарастаниюгломерулосклероза и интерстициального фиброза [79, 259].О нарушении баланса со сдвигом в сторону провоспалительных факторовсвидетельствует и увеличение экскреции у больных с НС интерлейкина-6 ихемокина МСР-1, участвующего в развитии ТИФ, а также в нарушении функцииподоцитовсразвитиемгломерулосклероза.Согласнорезультатамрядаэкспериментальных работ провоспалительные цитокины - ИЛ-6 и МСР-1 имеютважное значение в развитии повреждения подоцитов при протеинурическихформах ХГН [169, 214].
Взаимодействие МСР-1 с хемокиновыми рецепторамиприводит к активации фактора транскрипции NFkB с последующей продукциейпровоспалительных цитокинов, в том числе ИЛ-6 [319]. Так, на культуре клетокпоказано, что подоциты имеют рецепторы к основным провоспалительнымцитокинам и при активации могут продуцировать ИЛ-6, являясь таким образом нетолько объектом повреждения, но и активным участником воспаления вклубочках почек. ИЛ-6, в свою очередь, через активацию SMAD-сигналареализует профиброгенный потенциал МСР-1 за счет синтеза TGF-бета [126, 361]Уровни экскреции провоспалительных факторов MCP-1 и ИЛ-6 былидостоверно выше у больных с НС и коррелировали с величиной протеинурии икреатинина сыворотки крови. Кроме того, установлена связь между мочевымипоказателями подоцитурии, уровнем БТШ-27 и ИЛ-6 в моче, особенно у больныхс тяжелыми формами нефрита с НС и почечной недостаточностью.У больных хроническим гломерулонефритом отмечается увеличение уровняпровоспалительных факторов от группы с мочевым синдромом к группе с НС и,особенно высокими факторы повреждения определяются у больных с почечнойдисфункцией.
Параллельно повреждающим факторам увеличивается количество163противовоспалительных клеток и секретируемых ими противовоспалительныхцитокинов, направленных на ограничение воспаления и повреждения. Однако придлительном персистировании воспаления возникает дисбаланс в системепротивовоспалительных механизмов: при нарастании факторов повреждения,апоптоза, матриксных металлопротеиназ отмечается уменьшение количествапротивовоспалительныхклетоквтканипочки,снижениесекрециипротивовоспалительных цитокинов, истощение факторов выживаемости, чтоприводит в итоге к прогрессированию ХГН с нарушением функции почек.Повышениепоказателейподоцитарногоповрежденияпараллельноувеличению уровня провоспалительных цитокинов и белков теплового шокасвидетельствуют о том, что по мере нарастания активности ХГН и эффекторных(повреждающихмеханизмов),одновременнопроисходитиндукциявнутриклеточных механизмов самозащиты, направленных на ограничениеструктурныхповрежденийпочечнойткани.Исходзаболеваниябудетопределяться тем, какое звено воспалительного процесса станет преобладающим.Суммарная оценка полученных результатов послужила обоснованиемразработки нового подхода к лечению больных ХГН через таргетное воздействиена различные факторы повреждения и «системы самозащиты почки».
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
