Диссертация (1139574), страница 5
Текст из файла (страница 5)
ДЭА-S фактически прогормон и толькодегидроэпиандростерон(десульфированныйДЭА-S)способенврядепериферических тканей (себоцитах) превращаться в активные андрогены –тестостерон, дигидротестостерон и андростендиол [171,398].Кроме того, образованию андрогенов способствуют ферменты более раннихэтапов синтеза стероидов, имеющиеся в себоцитах. Они начинают действовать наэтапе превращения холестерина в прегненолон. Гормональные изменениявыявлены у 34% пациенток, из них у 68% зарегистрировано увеличение в24сыворотке крови уровня 17-ОН прогестерона, у 26% – ДГЭА-S, снижениеэстрадиола у 37%.
У мужчин отклонения гормональных показателей отмечались у58,5% пациентов мужского пола в виде повышения в сыворотке крови свободноготестостерона (39%), тестостерона (24,4%), дигидротестостерона (27%), ДЭА-S(24%) и снижения ГСПГ [28,40,41].Исследования Ostlere LS с соавт. (1998 г.) Показали неполную корреляциюмежду увеличением 17–ОН прогестерона при акне и мутацией гена CYP21 [340].В70-80%случаевпозднихакневосновележитнаследственнообусловленная гиперандрогения.
При этом может отмечаться абсолютноеувеличениегормонов,либоповышениечувствительностирецепторовкнормальному или даже сниженному количеству андрогенов, когда речь идет оботносительной гиперандрогении.Абсолютная гиперандрогения встречается при синдроме поликистозныхяичников, гиперкератозе яичников, андрогенпродуцирующих опухолях яичникови надпочечников, адреногенитальном синдроме, болезни или синдроме кушинга,гипо-или гипертиреозе [78,218].Женщины отмечают увеличение акне-элементов а предменструальномпериоде, что связано с антагонистическим действием эстрогенов и прогестеронана ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, что способствует задержке водыворганизмеиперифолликулярномуотеку.Всвоюочередь,из-заперифолликулярного отека происходит сужение сально-волосяного фолликула,что способствует обострению акне.Акне в постменопаузе развиваются вследствие того, что скорость угасаниявыработки половых гормонов не одинакова.
На фоне снижения выработкиэстрогенов, сохраняется продукция андрогенов, что способствует формированиюотносительной гиперандрогении. Это и приводит к утяжелению существующихпроявлений акне или даже появлению акне впервые в период постменопаузы [78].Повышенноесодержаниеандрогенчувствительныеандрогеновгенетическиепути,модулируетвовлеченныеразличныевразвитие25пролиферации, дифференцировку и экспрессию множества факторов роста.Одним из таких андроген-зависимых генов является FGF10.Андрогены увеличивают экспрессию FGFR2, тем самым увеличиваячувствительностьэпителиальныхклетоккFGF10.Кожа,какандрогенчувствительный орган реагирует на повышенную активность FGFR2гиперпролиферацией сальных желёз. Использование в лечении антиандрогеновприводит к подавлению выделения FGF7 и FGF10. FGF7 стимулируетпролиферацию липогенеза и активацию PI3K/Akt, NK- и ERK-сигнальных путей.АнтиандрогеныподавляютFGF-синтезиFGF-опосредованныеFGFR2b-сигнальные каскады.
Разрешение акне-элементов при синдроме Apert, примутации гена, приводящего к активации FGFR2, наблюдается при использованииантиандрогенов.Такимобразом,можнопредположить,чтоандоген-чувствительныесигнальные пути, связанные с активацией FGFR2 действуют на сальную железу.В волосяных фолликулах антиандрогены препятствуют передаче сигнала с FGFR2себоцитов и кератиноцитов подавлением синтеза FGF7 и FGF10 [313,314,315].Повышение IGF-1 способствует гиперпродукции 5α-дигидротестостерона вкрови. Дигидротестостерон в свою очередь способствует активации SREBP-1 илипогенеза через сигнальный путь PI3k/Akt [17,28].Прогестеронявляетсяконкурентнымингибитором5α-редуктазыиуменьшает активность сальных желез. В предменструальный период, когдаотмечаетются пиковые значения прогестерона, обостряются и акне.Гормоны гипофиза также участвуют в развитии акне: АКТГ стимулируетпродукцию андрогенов надпочечников и играет роль в стимулированиипроизводства кожного сала.
СТГ стимулирует дифференцировку себоцитов ипотенцирует 5α-редуктазу, стимулирует продукцию IGF-1 и 2. Под действием ЛГтека фолликула синтезирет андрогены. Гиперпролактинемия также стимулируетразвитие акне [242,355].26Отмечено повышение экспрессии ферментов цитохрома P450scc, 3β-HSD,PCNA в коже пациентов с акне, снижение ферментов антиоксидазной системы,супероксиддисмутазы [13].1.5. Роль инфекции Propionibacterium acnes в поддержаниипатологического процесса при акнеP.аcnes играют ключевую роль в воспалительной фазе заболевания.
В нормеони являются резидентами, поэтому колонизация P.acne является обязательным,но недостаточным условием для развития дерматоза. Так по данным Niazi SA ссоавт. (2010 г.) и Tomida S с соавт. (2013 г.) среди 69 штаммов P.acnes 67 былиполучены из биоптатов кожи как здоровых, так и пациентов с акне [336,401].Общепризнано, что P.acne способствуют расщеплению триглицеридовкожного сала до свободных жирных кислот, продуцируют ферменты (протеазы,гиалуронидазы, нейраминидазы, липаза, лецитиназа, фосфолипаза, нейраминидазаи др.), которые повреждают фолликулярный эпителий и изменяют состав кожногосала [405].Геномное сравнение штаммов P.acnes показало, что могут существоватьспецифические гены, определяющие вирулентность микроорганизмов и, какследствие, иммунные нарушения макроорганизма [235].Было обнаружено, что геномы различных штаммов P.acnes имеютодинаковое содержание G и C и кодируют ДНК одинакового размера [401].Holland C.
с соавт. (2010 г.) сообщили, что P.acnes производят гидролазы,которые могут влиять на различные факторы, усиливающие их вирулентность[256].P.аcne стимулируют также экспрессию ключевых генов, связанных с Th17,включая IL-17A, ROR α, ROR с, рецептора IL-17A и рецептора IL-17С,инициирует секрецию IL-17 из кластеров дифференцировки CD4+ клеток.Комбинация IL-1β, IL-6 и антагонистов TGF-β полностью ингибируют продукциюIL-17, индуцированного P.аcne. следует отметить, что клетки, экспрессирующиеIL-17 обнаруживают в коже пациентов с вульгарными акне, тогда как в здоровой27кожеихнет.[64,157,160,196,278,325,399].ЭкспрессияNLRP3снижалаиндуцированную P.аcne продукцию IL-1β [302].Таким образом P. аcnes запускают каскад воспалительных реакций в дерме.На первом этапе воспаления происходит миграция лимфоцитов в очагвоспаления. В дальнейшем - активизация системы комплемента, скоплениенейтрофильных лейкоцитов в очаге воспаления и выработка антител противP.аcnes.
Выделяемые нейтрофилами литические ферменты способствуют ещебольшему повреждению эпителия фолликула. Содержимое фолликула проникаетв дерму и воспалительный процесс усиливается. На более поздних стадияхтечения акне в процесс вовлекаются макрофаги [177].Однако, большинство иммунопатологических процессов, связанных с этойинфекцией, и с развитием клинических проявлений рассматриваемой кожнойпатологии, требуют дальнейших исследований.Развитие воспалительного процесса связано с активацией TLR при встрече спатоген-ассоциированнымимолекулярнымипаттернами(РАМР)микроорганизмов, в частности P.acne. Являясь важным компонентом системыврожденного иммунитета, TLR подавляют активность возбудителя.
P.acneнеуязвимы для нейтрофилов и моноцитов, потому система врожденногоиммунитета, важным компонентом которых является TLR, подавляет агрессиювозбудителя. Мутации в генах TLR приводят к нарушению опосредованныхэтими рецепторами реакциях, нарушению регуляции процессов воспаления,активации инфекции и повышенной восприимчивости к ней [275].1.6. Иммунологические нарушения в патогенезе акнеСреди значительного числа публикаций посвященных иммунопатогенезуакне преобладают работы, касающиеся факторов адаптивного иммунитета[157,191,269,361]По данным Самцова А.В.
(2014 г.) у пациентов с акне отмечалосьнормальное или незначительное увеличение количества лейкоцитов и Т-28лимфоцитов (CD-3), незначительное увеличение CD-4, В-лимфоцитов (CD19,CD22) снижение CD-8, натуральных киллеров. При длительном течениидерматоза повышается и концентрация IgЕ [127].Исследования биоптатов кожи пациентов с акне показали увеличениеколичества CD3+, CD4+ лимфоцитов, макрофагов, повышение экспрессии Еселектина, IL-1 как в области воспалительных акне-элементов, так и невовлеченных в воспалительный процесс фолликулов [263].Т-хелперы (Th17) также участвуют в развитии воспаления при акне, в томчисле «сложных» форм, акне позднего дебюта и стойких форм, при нарушениигормонального фона. Определено повышенное содержание Th17 и повышеннаяэксперссия IL-17 в акне-элементах по сравнению со здоровой кожей [269,270].В исследованиях Sardana K.
с соавт. (2017 г.) получены данные,свидетельствующие о нестабильности Th17 и в зависимости от вида воспалениямогут приобретать фенотип другого подтипа Т-клеток, таких как IL-17 + IFNγ +T-клетки и IL17 + IL-4 + Т-клетки [361].НаходЕ.П.(2009г.)выявилаТ-клеточнуюнедостаточность,сопровождающуся снижением количества CD3+, CD4+, CD8+ лимфоцитов,снижением уровня IgA, увеличением В-лимфоцитов, натуральных киллеров имаркеров ранней и поздней активации иммуноцитов (CD25 +, CD38+, HLA-DR+).[98].
Нарушения функции В-лимфоцитов у 48% пациентов характеризовалисьповышением содержания сывороточных IgA, IgG. При этом была обнаруженапрямая корреляционная связь между тяжестью течения дерматоза и нарушениямииммунного статуса [28]. При инверсных акне также в большом количестве в кожевстречаются CD68+ макрофаги, CD209+DCs и CD3+T-клетки, CD18+ клетки инезначительное количество CD56 [258].Отмечены гендерные различия иммунных реакций. Например, у мужчин посравнению с женщинами, констатировалось достоверное увеличение ГМ-КСФ вкомедонах, тогда как различий локального уровня IL-3, ИФН- γ, IL-10 и IL-13 невыявлено [98].29При изучении иммунологических показателей отмечена гиперпродукцияФНО-α и ТФР-β. Выявлена прямая корреляционная связь между уровнем ТФР-β итяжестью течения дерматоза, формированием рубцовых деформаций [86].Прослежена зависимость от тяжести и формы процесса у мужчин.
Так при первойстепени тяжести акне в сыворотке крови отмечали дисгаммаглобулинемию,дефицит IL-3, ИФН-γ, IL-12р40 и IL-10 на фоне гиперпродукции ФНО-α,относительное снижении содержания CD3+, IgA, активация HLA-DR+, повышениеуровня IgG, IgM, IgE. В содержимом комедонов диагностирован дефицит ИФН-γ,ГМ-КСФ, IL-10 и Th-2 тип иммунного ответа. При второй степени тяжести вкрови на фоне повышения продукции ФНО-α наблюдалось снижение IL-4, CD4+ иCD8+, снижение уровня IgG и IgA. При третьей степени тяжести зафиксированоувеличение выработки ФНО-α, активация CD25+, дефицит IgA, в слюне увеличение соотношения IL-3/IL-10, ГМ-КСФ/IL-10, гиперпродукция slgA,локально в комедонах нехватка IL-3, ГМ-КСФ и тенденция к снижению IL-10,IL-13 [98].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
