Диссертация (1139557), страница 6
Текст из файла (страница 6)
Они стимулируют моноциты, эпителиальные и эндотелиальные клетки, что приводит к образованию цитокинов. Под влиянием глюкозилтрансфераз S. mutans в этом процессе участвуют и Т-лимфоциты. ИЭ, вызванный дефектными по экспрессии фермента штаммами, сопровождается более низкими концентрациями ИЛ-6. Авторыотметили также незначительное нарастание величины ФНО во всех наблюдениях[76, 212].К выводу о том, что ИЛ-6 может помочь в диагностике ИЭ пришли R.W.Watkin и соавторы (2007) [238]. Результаты их исследования показали, что уровнисывороточного ИЛ-6, ИЛ-1-beta и СРБ были значительно выше у пациентов с ИЭпо сравнению с контрольной группой. Однако корреляции между величиной ИЛ-6и СРБ, этиологией ИЭ, ЭХО-КГ признаками и исходом заболевания отмечено небыло.Обнаружено, что высокие уровни ИЛ-6 в сыворотке указывают на сохраняющуюся активность ИЭ и могут быть использованы для оценки эффективности проводимой терапии.
При этом авторы указывают на важность дальнейшего изученияцитокинового профиля с целью определения его роли в диагностике, прогнозировании и выборе лечебной тактики при ИЭ, особенно у пациентов с отрицательнойгемокультурой [168, 195].I.2.4 Сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF)Одним из важнейших аспектов патогенеза и клиники ангиогенного сепсиса иИЭ является нарушение структуры и функции эндотелия.
При этих заболеванияхон предстает в роли первоочередного органа мишени, поскольку эндотелиальная30выстилка сосудов участвует в регуляции сосудистого тонуса, гемостаза, иммунного ответа, миграции клеток крови в сосудистую стенку, синтезе факторов воспаления и их ингибиторов, осуществляет барьерные функции [181, 245].Важным медиатором эндотелиальной дисфункции является VEGF, которыйпредставляет собой гликопротеин, продуцируемый эндотелиальными и легочнымиэпителиальными клетками, а также лейкоцитами и тромбоцитами [83, 87, 181].Семейство VEGF состоит из пяти родственных белков – VEGF-A, VEGF-B,VEGF-C, VEGF-D и плацентарного фактора роста. Лучше всего изучен VEGF-A,который часто называют просто VEGF [129, 245].
К нему есть три типа рецепторов– VEGFR1, VEGFR2 и VEGFR3, принадлежащих к семейству рецепторов тирозинкиназы. Они локализуются преимущественно в эндотелиальных клетках и участвуют в регуляции ангиогенеза, стабилизации вновь образованных сосудов, изменении их проницаемости и дилатации, мобилизации предшественников эндотелиальных клеток из костного мозга [115].
В меньшем количестве VEGFR1 и VEGFR2экспрессируются стволовыми гемопоэтическими клетками, мегакариоцитами, моноцитами, нейронами и раковыми клетками, отвечая за внесосудистые эффектыVEGF [244].Доказано участие VEGF/VEGFR в каскаде воспалительных реакций: экспрессии молекул адгезии (E-selectin, ICAM-1, VCAM-1) в эндотелиальных клетках, активации хемотаксиса, инфильтрации тканей моноцитами, макрофагами и лимфоцитами [194].Известно, что синтез VEGF резко возрастает при фиброзе легких, хронической обструктивной болезни легких и немелкоклеточном раке легкого [78].Этот ростовой фактор поддерживает жизнеспособность эндотелиоцитов, защищая клетки от апоптоза, индуцированного ФНОα.Провоспалительный цитокин ИЛ-6 способен индуцировать ангиогенез черезактивацию экспрессии VEGF. Противовоспалительный цитокин ИЛ-10, напротивспособен ингибировать VEGF-индуцированный ангиогенез [181].Существует немало работ по оценке роли VEGF в патогенезе тяжелой бактериальной инфекции, сепсиса и септического шока.31Одним из основных патофизиологических механизмов сепсиса является распространенная внутрисосудистая коагуляция, существенно влияющая на прогноззаболевания.
Она представляет собой сложное физиологическое явление, котороевключает в себя неадекватную активацию коагуляции, воспаления и эндотелиальных процессов. Анализ концентрации интерлейкинов, участвующих в воспалении(ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10), ФНО α, интерферона γ, эпидермального фактора ростаи VEGF показал значительное нарастание величины показателей при внутрисосудистой гиперкоагуляции. При этом, несмотря на наличие многочисленных корреляций между изучаемыми биомаркерами, взаимосвязь с VEGF и эпидермальнымфактором была менее выражена, что позволило предположить независимое участиемаркеров в процессах воспаления и свертывания [236].По данным K-Y.
Yang и соавт. (2011) [247] высокий уровень VEGF при септическом шоке у больных с пневмонией служит предиктором смерти в течение первых 4-х недель.Другие результаты приводят ученые из Малайзии, которые установили прогностически неблагоприятную роль низких уровней VEGF у пациентов с тяжелойбактериальной инфекцией [156].Также сообщается, что повышение уровня растворимого в плазме рецептораVEGFR1 прогнозирует 28-дневную летальность и дисфункцию многих органов, аувеличение синтеза VEGFR2 способствует связыванию и нейтрализации VEGF,тем самым усиливая эндотелиальный барьер при сепсисе [87].Таким образом, характер изменений маркера при сепсисе требует дальнейшего изучения, исследования VEGF у больных с ИЭ не проводились.I.3 Прокальцитонин и пресепсин в диагностике и прогнозированиибактериальной инфекцииВ основе системных проявлений при ИЭ лежит генерализованная воспалительная реакция на бактериальную инфекцию.
При распространении инфекционного процесса утрачивается изначально защитная функция локального воспаления32и одновременно реализуются механизмы системного повреждения. Наличие микробных клеток (фрагментов клеточной стенки, экзо- и эндотоксинов) в кровотокеприводит к активации клеток крови, в первую очередь макрофагов и нейтрофилов,что сопровождается синтезом и выделением широкого спектра биологически активных веществ – эндогенных медиаторов острой фазы воспаления, вызывающихнарушение регуляции или прямое повреждение эндотелия сосудов, что проявляется либо вазоконстрикцией, либо вазодилатацией с перераспределением кровотока и повышением проницаемости капилляров, активацией сосудистого звена гемостаза.
Поэтому медиаторы острой фазы воспаления являются основным направлением научных исследований для поиска потенциальных биомаркеров ИЭ. Однимиз наиболее активно изучаемых в настоящее время биомаркеров генерализации инфекционного процесса является прокальцитонин (РСТ). Однако при бактериальнойинфекции активную роль в развитии и локализации воспалительного процесса играет фагоцитоз. В последнее время, для клинической практики стал доступен новый биомаркер активности и состоятельности фагоцитоза - пресепсин (PSP).I.3.1 Прокальцитонин (РСТ)РСТ был впервые описан в 1984 году как полипептид, имеющий молекулярную массу 13 кДа и состоящий из 116 аминокислот [123, 143, 246].В физиологических условиях РСТ синтезируется С-клетками щитовиднойжелезы и K-клетками легких из препрокальцитонина под влиянием кальций-зависимых факторов [159].
В результате специфического внутриклеточного протеолизаон расщепляется на кальцитонин, катакальцин и N- концевую группу прокальцитонина, практически не поступая в кровоток. Поэтому его уровень у здорового человека очень низок – менее 0,1 нг/мл [196].Известно, что РСТ лишен какой-либо гормональной активности, а увеличение его концентрации при инфекционных процессах не приводит к нарастаниюуровня или активности кальцитонина плазмы [57].
По сравнению с последним РСТимеет более продолжительный период полужизни в плазме крови, который состав-33ляет приблизительно 22-35 часов, и его уровень не зависит от выделительной функции почек [51, 68, 163]. Применение антибиотиков, антикоагулянтов, диуретиков,анальгетиков, вазопрессоров также не оказывает влияния на величину пептида[163].Первоначально РСТ привлек внимание исследователей в качестве возможного маркера злокачественных новообразований [108, 126]. В последующем быловыявлено повышение его уровня при тяжелых бактериальных инфекциях и сепсисе[79, 214, 218].При системном воспалении под воздействием эндотоксина, маркер достаточно быстро синтезируется клетками всех паренхиматозных тканей организмабольного.
В значительной концентрации он обнаруживается в нейроэндокринныхклетках легких и кишечника, мононуклеарах периферической крови, клетках печени и лимфоцитах [56, 242, 246].Синтез РСТ зависит от вида возбудителя и его свойств. Главными и наиболеесильными индукторами образования протеина являются бактериальные тела, липополисахариды грамотрицательных бактерий и эндотоксины [64, 144]. Среди Г «-»бактерий наибольшие значения РСТ наблюдаются при инфицировании Stenotrophomonasmaltophilia (9,54 нг/мл), Klebsiellaoxytoca (8,32 нг/мл), E. coli (4,48 нг/мл),минимальные – при высевании Proteus mirabilis (0,44 нг/мл), Burkholderia cepacia(0,44 нг/мл), Acinetobacterlwoffii (0,45 нг/мл).
В группе Г «+» флоры уровень маркера также зависит от особенностей возбудителя: Streptococcus pneumonia (7,39нг/мл), Streptococcus viridans (4,19 нг/мл), Enterococcus faecium (3,36 нг/мл), Staphylococcus epidermidis (0,31 нг/мл) [246].Увеличение концентрации РСТ наблюдается через короткое время после пикового повышения уровня цитокинов. После инъекции эндотоксина, уровень ИЛ-6и ФНОα достигает пика через 90 и 180 мин соответственно, а уровень РСТ начинаетповышаться через 2-3 часа и выходит на плато через 6-8 часов. В последующие 2–3 дня концентрация последнего постепенно снижается и достигает нормальныхзначений [34, 204].34С одной стороны, эта закономерность объясняется отличием периодов полужизни маркеров. С другой – бактериальные клетки через специальные PRRs иPAMPs рецепторы способствуют высвобождению цитокинов, которые самостоятельно индуцируют продукцию РСТ [137].
В клинических условиях наблюдаютаналогичную динамику: при тяжелой бактериальной инфекции концентрация РСТвозрастает через несколько часов после повышения уровней ИЛ-6 и ФНОα.Не до конца ясной остается патофизиологическая роль РСТ в иммунном ответе организма. Предполагают, что при септическом процессе протеин играет рольвторичного медиатора и может усиливать, но не инициировать воспалительныйпроцесс. Так, нейтрализация РСТ способствует увеличению выживаемости животных с экспериментальным сепсисом [175, 241].
В тоже время, G. Monneret и соавт.(2000) [167] показали, что маркер ингибирует продукцию ФНОα человеческимикровяными клетками, тем самым оказывая противовоспалительное действие.Значительное повышение уровня РСТ отмечается при генерализованных бактериальных, грибковых и паразитарных инфекциях с системными проявлениями.По мнению ряда исследователей, наблюдается взаимосвязь количества маркера стяжестью инфекционного процесса, выраженностью полиорганной дисфункции,прогнозом заболевания, что позволяет использовать показатель для контроля за течением болезни и оценивать эффективность проводимой терапии [58, 82, 90, 202].Однако P. Sridharan и соавт. (2013) [218] считают, что величина РСТ существенно не отличается у пациентов с синдромом системного воспалительного ответа, сепсисом и септическим шоком.По данным N.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
