Диссертация (1139557), страница 4
Текст из файла (страница 4)
Активация эндотелия цитокинами, поступающими от находящихся в непосредственной близостиповреждённых интерстициальных клеток, приводит к появлению на поверхностиэндотелия молекул адгезии. Далее осуществляется непрочная фиксация лейкоцитов к эндотелию в результате обратимого взаимодействия с Р- и Е-селектинами идругими молекулами адгезии, а также гиалуронатом поверхности активированногоэндотелия. Распознавание цитокинов и молекул адгезии эпителием сосудов происходит за счёт внутриклеточных сигналов, систем коагуляции и комплемента.
Прочная фиксация на поверхности эндотелия делает возможным проникновение лейкоцитов сквозь эндотелий [17, 110].При выходе лейкоцитов за пределы капилляров, возникают типичные признаки местного воспаления [21]. При тяжёлой агрессии происходит гиперактивацияклеток, продуцирующих другие воспалительные медиаторы. Количество цитокинов и монооксида азота увеличивается не только в очаге воспаления, но и за его19пределами, в том числе и в общем циркуляторном кровяном русле.
В связи с избытком медиаторов с биохимической активностью в крови, происходит повреждение микроциркуляторной системы органов и тканей за пределами первичного очагавоспаления. Накопление в крови цитокинов, ассоциированных с воспалением и иммунной реактивностью, рассматривается как синдром системного воспалительногоответа [37].Цитокины – это низкомолекулярные белковые вещества массой до 50 кДа.Они считаются филогенетически древними молекулами, которые появились в онтогенезе до эволюции лимфоцитов и иммуноглобулинов [1]. Цитокины синтезируются, главным образом, активированными иммунокомпетентными клетками лимфоцитарного или моноцитарного рядов и насчитывают около 300 видов. Процессыих синтеза и секреции идут постоянно и в малых концентрациях они обладают широким спектром полезных свойств: обеспечивают оптимальный метаболическийгомеостаз и являются необходимыми трансмиттерами межклеточного взаимодействия [36].
Цитокины являются межклеточными медиаторами, позволяющимиклеткам обмениваться сигналами и кооперироваться, выполняя регулирующую изащитную функции. Они проявляют свою биологическую активность, мгновенновзаимодействуя с соответствующими рецепторами, которые экспрессированыпрактически на всех клетках организма [26, 37].Среди воспалительных цитокинов важнейшее значение имеют ФНОα, ИЛ-1,ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-12, которым «противостоят» противовоспалительные цитокиныИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-11, ИЛ-13. В воспалении они управляют хемотаксисом лейкоцитов, клеточной кооперацией, опосредуют альтеративную и восстановительнуюфазы, ускоряют апоптоз органоспецифичных клеток. Регуляторные нарушения цитокинов приводят к усилению деструктивной фазы воспаления и способствуют развитию разнообразных форм хронического воспаления, системных заболеваний соединительной ткани.Цитокины участвуют также в регуляции дифференцировки и функциональной активности лимфоцитов, влияя на специфический иммунитет.
В настоящее20время признано, что типы иммунного ответа связаны с одним из вариантов активации лимфоцитов с преимущественным участием клонов Т-лимфоцитов хелперовпервого типа (Th1) или второго типа (Th2), которые различаются по паттернам продуцируемых цитокинов и ролью в стимулировании развития иммунного ответа поклеточному или гуморальному типу [27, 35]. К цитокинам 1-го типа (или Тh1-цитокинам) относятся ИЛ-2, ИЛ-12, ИЛ-18, ФНОα. Их активация ведет к развитиюклеточного типа ответа. К цитокинам 2-го типа (Th2-цитокинам) – ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ6, ИЛ-9, ИЛ-10, ИЛ-13, трансформирующий фактор роста-β (TGFβ), которые стимулируют преимущественно гуморальное звено иммунитета [28, 201].Продукты Th1 и Th2 негативно влияют на активацию противоположных клонов.
ИЛ-2 подавляет пролиферацию лимфоцитов, индуцированную ИЛ-4. Цитокины Th2 угнетают продукцию ИЛ-2 Т-лимфоцитами и активность NK-клеток.Хроническая несбалансированность активации Т-хелперных клонов приводит к развитию иммунопатологических состояний, связанных с проявлениями аллергии или аутоиммунитета. Считается, что выраженность аллергических реакцийобусловлена преимущественной активацией Th2, продуцирующих ИЛ-4 и ИЛ-5,которые стимулируют синтез антител класса IgG и IgE [35, 50].Для защиты организма принципиально важен выбор правильного иммунногомеханизма. Инфекции, вызванные внеклеточными микроорганизмами, подавляются антителами, а внутриклеточные патогены – макрофагами.
Этот выбор находится в прямой зависимости от концентрации двух цитокинов – ИЛ-12 (продуцируется стимулированными макрофагами и дендритными клетками) и ИЛ-4 (продуцируется базофилами и мастоцитами).В норме после инактивации патогена воспалительный ответ быстро стихает,при нарушении иммунного баланса развивается хроническое воспаление.Поскольку значительная часть цитокинов участвует в иммунных процессах иопосредует воспаление, интересным является их изучение при ИЭ.
Однако о состоянии цитокинового статуса у больных ИЭ в литературных источниках имеютсялишь единичные, иногда противоречивые данные.21Так, по мнению В.П. Тюрина (2012) [39], установлена повышенная экспрессия ИЛ-8 макрофагами, находящимися в воспаленном эндокарде больных ИЭ, вызванным золотистым стафилококком; при стрептококковой этиологии заболеванияотмечается высокий уровень ИЛ-6. Маркерами активности и системных проявлений ИЭ, по мнению того же автора, являются высокие концентрации ФНОα и ИЛ1 [39].I.R. Araújo и соавт. (2015) [55] исследовали показатели ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8,ИЛ-10, ИЛ-12 и ФНОα при ИЭ. Концентрация маркеров в сыворотке крови изучалась цитометрическим методом у 81 пациента ИЭ и сравнивалась с данными, полученными у 34 больных с другими инфекциями и у 30 здоровых добровольцев.Было установлено, что пациенты с ИЭ имеют более высокие концентрации ИЛ-1β,ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10 и ФНОα, чем здоровые.
При стафилококковой этиологии уровень ФНО-α и ИЛ-12 был максимальным. Также у этой категории больных наблюдалось наиболее высокое значение соотношения ИЛ-1β, ФНО-α, ИЛ-12 с ИЛ-10.Низкая концентрация ИЛ-10, высокая - провоспалительных цитокинов отражалатяжесть течения ИЭ и использовалась для стратификации риска.M.G. Snipsøyr и соавт. (2016) [217] проанализировали восемнадцать исследований с 1980 по июнь 2015 года, посвященных изучению лабораторных маркеров,имеющих диагностическое и прогностическое значение при ИЭ и пришли к выводу, что в настоящее время такие показатели отсутствуют, а одним из наиболееперспективных для дальнейшего изучения является ИЛ-6.Близкой точки зрения придерживаются R.W.
Watkin и соавт. (2007) [238], которые изучали ИЛ-6, ИЛ-1β, ФНО-α, PCT, липополисахаридсвязывающий белок иСРБ у больных ИЭ. Было показано, что среди всех исследуемых маркеров толькоуровни ИЛ-6, ИЛ-1β и СРБ нарастали в динамике, однако они не имели диагностического значения.I.2.1.
С-реактивный белок (СРБ)СРБ является одним из наиболее исследованных маркеров активности воспаления. Впервые он был описан W. Tillet и T. Francis в 1930 г. как белок, способный22вступать в реакцию преципитации с С-полисахаридом пневмококков. Он состоитиз 5 одинаковых субъединиц массой 21-23 кДа каждая, нековалентно связанныхмежду собой.
Молекулярная масса белка в целом несколько превышает 100 000 Да[44].СРБ синтезируется в печени под воздействием провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-1 и ФНОα) и относится к белкам острой фазы воспаления. Повышение величины маркера наблюдается уже спустя 4 - 6 ч после повреждения ткани идостигает максимума через 24 - 96 ч.
Обнаружено, что определяющим в отношенииповышения концентрации СРБ при воспалительных заболеваниях является активация его синтеза, тогда как нарушение клиренса не играет решающей роли. Периодполувыведения составляет приблизительно 19 ч и не зависит от уровня в плазме[187].СРБ инициирует фагоцитоз, активирует комплемент, нейтрофилы, моноцитыи макрофаги. Он способен модулировать эффекты некоторых цитокинов: эффективно ингибирует действие ИЛ-8 на нейтрофилы человека, уменьшает митогенноевлияние рекомбинантного ИЛ-2 на мононуклеары периферической крови. Считается, что СРБ ограничивает развитие иммунного ответа в кровотоке, предотвращаявозникновение потенциальной аутоиммунной реакции [38].Длительное время диагностически значимым считалось повышение уровняСРБ выше 5 мг/л. При меньшей концентрации белка констатировали отсутствиесистемного воспалительного ответа.
Однако в настоящее время разработаны высокочувствительные методы исследования маркера (hsСРБ), позволяющие определять, так называемые, базовые концентрации с нижним нулевым порогом значений. Доказано, что даже небольшое повышение значения СРБ может отражать субклинический процесс воспаления в сосудистой стенке и являться фактором рисаострого инфаркта миокарда, мозгового инсульта, рецидивов нестабильной стенокардии, рестеноза после аорто-коронарного шунтирования или ангиопластики, атакже внезапной смерти [8, 30].Многократное увеличение уровня маркера наиболее вероятно связано с наличием острого или подострого инфекционного воспаления [92, 101, 250].23В 2000 году C.C.
Lamas и S.J. Eykyn предложили дополнительно ввести величину СРБ более 100 мг/л в DUKE-критерии диагностики ИЭ [140].Исследования показали, что уровень пептида наиболее высок при ИЭ, вызванном Streptococcus pneumoniae или Staphylococcus aureus, остром и осложненном течении заболевания, абсцедировании клапанов, необходимости оперативноговмешательства [119, 226, 232]. При этом сохранение высоких или нарастание показателей СРБ перед хирургическим лечением свидетельствует о высоком риске послеоперационных осложнений и неблагоприятном прогнозе [178].Т.А. Федорова и соавт. (2010) [41] обосновали важность мониторированиявеличины СРБ для оценки эффективности проводимой антибактериальной терапиис целью своевременной ее коррекции и направления больного на оперативное вмешательство.Многофакторный анализ установил высокий уровень маркера независимымпредиктором смерти при ИЭ [39, 95].Было показано, что высокий СРБ при СН III-IV ФК является неблагоприятным прогностическим фактором при ИЭ протезированного клапана [95].Эти данные не согласуются с результатами, представленными C.W.
Yu и соавт. в 2013 году. Анализ 6 крупных исследований позволил авторам сделать выводо низкой информативности СРБ в диагностике ИЭ [248].М. А. Гуревич и соавт. (2001, 2006) [11,12] отметили, что при длительномтечении заболевания возникает адаптация к хроническому системному воспалительному ответу и диагностическое значение маркера снижается. По их данным,преобладание в клинике иммунопатологических изменений может привести куменьшению величины маркера.C.G. Cornelissen и соавт. (2013) [84] указывают на низкую эффективность использования СРБ по сравнению с РСТ в качестве предиктора положительной гемокультуры, осложненного течения и неблагоприятного исхода ИЭ.Таким образом, СРБ относится к наиболее изученным и широко используемым в клинической практике маркерам, однако, по-прежнему, возникают вопросы24о возможности его использования для диагностики ИЭ, контроля эффективностипроводимой терапии и прогнозирования исхода.I.2.2.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
