Диссертация (1139535), страница 11
Текст из файла (страница 11)
[195]Olsen[250]etal.Ree et al. [276]Lim et al. [199]Kusanovic et al.[178]Dugoff[102]etSu et al. [320]al.Низкий ивысокийрискНизкий ивысокийрискНизкий ивысокийрискНизкий ивысокийрискНизкий ивысокийрискНизкий ивысокийрискНизкий ивысокийрискБиомаркерPIGF < 144 пг/млsFlt-1sFlt-1/PIGFAFP ≥ 2 МоМAFP ≥ 3 МоМИнгибин ≥ 2 МоМИнгибин ≥ 3 МоМβhCG ≥ 2 МоМβhCG ≥ 3 МоМИнгибин-А ≥ 1,5 МоМИнгибин-А+hCG+AFPsEng < 4,5 пг/млPIGF (пг/мл)sEng (нг/мл)PIGF/sFlt-1PIGF/sEngБолее, чем 2 патологическихмаркераПовышение AFP, hCGПовышение AFP, ингибина-АPIGF < 0,76 МоМЧувствительность(%)84Специфичность (%)Риск78ОШ 18,83--ОШ 6,3ОШ 15,727,715,422,416,327,712,360-95,499,093,599,290,497,6-ОШ 8,04ОШ 18,27ОШ 4,17ОШ 25,7ОШ 3,6ОШ 5,59AUC 0,715AUC 0,80--AUC 0,8551,658,140,369,476,473,378,560,6AUC 0,65AUC 0,68AUC 0,602AUC 0,68111,747097,0170СОШ 2,80СОШ 4,26-Низкий ивысокийрискAquilina et al.
Низкий иИнгибин-А ≥ 2 МоМ48,690,6ОШ 9,1[44]высокийβhCG ≥ 2,3 МоМ34,389,9ОШ 4,7рискYaron et al. Низкий иAFP > 2,5 MoMОШ 1,6[351]высокийβhCG > 2,5 МоМОШ 1,4рискЭстриол <0,5 МоМОШ 1,3Обозначения в таблице: βhCG (human chorionic gonadotropin) – хорионический гонадотропин; AFP (alphafetoprotein) – альфа-фетопротеин; PlGF (placental growth factor) – плацентарный фактор роста; sFlt-1(soluble fms-like tyrosine kinase-1) – растворимая fms-подобная тирозинкиназа; sEng (soluble endoglin) –эндоглин; ОШ – отношение шансов; СОШ – скорректированное отношение шансов; AUC (area under thecurve) – площадь под кривой.Плацентарные белки, обнаруживаемые с самых ранних сроковбеременности и характеризующие адекватность развития плаценты, моглибы быть хорошими маркерами прогнозирования преэклампсии.
Однако какпоказали последние исследования, патология плацентации (недостаточностьинвазиицитотрофобласта,отсутствие57ремоделированияматочно-плацентарных артерий, ишемия плаценты, обструктивные поражениясосудов), может также клинически проявляться синдромом задержки ростаплодабезпреэклампсии,преждевременнымиродами,позднимисамопроизвольными выкидышами, отслойкой плаценты ("Great ObstetricalSyndromes")[64],чтоделаетоценкуплацентарныхмаркеровзатруднительной.PAPP-A – неспецифический для преэклампсии плацентарный белок.При нормальном кариотипе плода снижение PAPP-A в 1 триместребеременности ассоциируется с повышенным риском развития преэклампсии,СЗРП и рождения маловесного ребенка [137, 246, 270, 301, 309].
При егоизолированномиспользованиивкачествескрининговоготестапрогностическая ценность составляет лишь 10-20 % [137, 267, 307]. Всочетаниисдопплерометриейпрогностическаяценностькровотокаувеличиваетсявдоматочных60-70%артериях(с5%ложноположительных результатов).PP-13 – плацентарный протеин, продуцируемый клетками трофобластас ранних сроков беременности.
Его концентрация постепенно увеличиваетсяпо мере прогрессирования беременности. Функция этого белка не совсемясна. Предполагается, что он индуцирует апоптоз некоторых иммунныхклетокматери,способствуяформированиютолерантностикполуаллогенному плоду. При аномальной плацентации, свойственнойпреэклампсии, концентрация PP-13 снижена уже с первого триместрабеременности. Его прогностическая ценность в плане развития преэклампсиив 11-13,6 недель составляет по данным разных авторов от 37 до 52 % [42].При сочетании с показателями допплерометрии прогностическая значимостьвозрастает до 66-77 % [ 35, 159].В последние годы появились данные о том, что свободный(внеклеточный) фетальный гемоглобин HbF может участвовать в патогенезепреэклампсии. В частности, у женщин с преэклампсией в ткани плацентынайдены повышенные уровни мРНК HbF.
HbF – это высоко реактивное58соединение, которое способно привести к повреждению клеточных мембран[42, 43]. Он связывает и инактивирует NO (мощный вазодилататор) споследующей вазоконстрикцией. Метаболиты HbF – гем и железо – могутповреждать липиды, белки, и ДНК путем прямого окисления и генерацииактивныхформкислорода.Гемтакжеявляетсяпровоспалительноймолекулой, которая активирует нейтрофилы.
Последние исследованияпоказали, что в плазме и тканях имеется белок α1-микроглобулин (α1-МГ),который связывает и разрушает гем, обладает свойством поглощатьсвободные радикалы. В экспериментах ex vivo подтверждена патогенная рольHbF и защитная α1-МГ при преэклампсии.Определение HbF и α1-МГ в сроки беременности 10-16 недель имеетположительнуюпрогностическуюценность69%при5%ложноположительных результатах [43].Какпоказалиисследования,преэклампсиясопровождаетсяантингиогенным состоянием, т.е. снижением проангиогенных и повышениемантиангиогенных факторов. Уже за 4-5 недель до клинических проявленийпреэклампсии в крови беременных регистрируются достоверное повышениеsFlt (растворимый тирозинкиназный рецептор VEGF) и sEng (растворимаяформа эндоглина), достоверное снижение PIGF (плацентарный фактор роста)и VEGF (сосудисто-эндотелиальный фактор роста) [42, 221, 238, 353].VEGF стабилизирует эндотелиоциты и крайне важен для поддержания“здорового” фенотипа эндотелия сосудов в почках (необходим для процессарепарации гломерулярных капилляров), печени и головном мозге.
ДефицитVEGF может быть обусловлен несколькими причинами – избыток sFlt,полиморфизмом генов или анти-VEGF-антителами. Введение блокаторовVEGF экспериментальным животным приводит к повреждению эндотелиягломерул почек с развитием протеинурии [109]. Фенестрированныйэндотелий, подобный гломерулярному, найден также в печеночныхсинусоидах, сосудистых сплетениях мозга, т.е.
в органах, которыемаксимально поражаются при преэклампсии [353].59sFlt – антагонист плацентарного (PIGF) и сосудисто-эндотелиального(VEGF) факторов роста; связывая их в циркулирующей крови, он блокируетих взаимодействие с рецепторами. sFlt секретируется прежде всегосинцитиотрофобластомвматеринскийкровоток,чтоприводитквазоконстрикции и развитию эндотелиальной дисфункции. Несколькоисследований подтвердили, что повышение уровня этого фактора вкровотоке матери предшествует клиническим проявлениям и коррелирует стяжестью преэклампсии [343].PIGF – по структуре гомологичен VEGF-A и также является мощнымангиогенным фактором роста, который усиливает передачу сигнала от VEGFк его рецептору.
PIGF стимулирует ангиогенез в условиях ишемии,воспаления и репарации. Блокада PIGF и VEGF у экспериментальныхживотных способствует развитию синдрома, подобного преэклампсии, чтосвидетельствуетозначимостиэтихфактороввпатогенезеsFlt-индуцированной эндотелиальной дисфункции. Важно то, что достоверноеснижение концентрации PIGF у беременных отмечается достаточно рано, за4-5 недель до развития преэклампсии, что позволяет считать указанный фактфактором риска.Прогностическая ценность изолированного определения PIGF в 11-13,6недель беременности в качестве скринингового теста развития преэклампсиисоставляет 53-65 % [37]. Повышение прогностического числа до 82-88 % даетсовместное использование sFlt и PIGF в виде соотношения PIGF/sFlt [252,334].Внастоящеевремявнекоторыхстранахразработаныавтоматизированные методы анализа этих белков [334], однако их роль вкачестве прогностических маркеров в 1 триместре до конца не определена.Некоторые исследования позволяют рекомендовать использование PIGF/sFltсо 2 триместра; прогностическая значимость в этом случае достигает 89 %[93].Данные по sEng достаточно противоречивы.
Эндоглин (CD105)являетсягомодимернымтрансмембранным60гликопротеином,которыйэкспрессируется в основном на эндотелиоцитах и является ко-рецепторомTGF-β (трансформирующего фактора роста). Последний необходим длянормального развития сосудов, и его дефект может приводить к развитиюнекоторых сосудистых заболеваний (например, мальформации сосудов). sEng(свободная форма эндоглина, циркулирующая в кровотоке) усиливаетсосудистое повреждение, опосредованное sFlt. Чрезмерная экспрессия sFlt иsEng в эксперименте на животных вызывает фокальный вазоспазм,гипертензию,эндотелиозсосудистыхсплетенийиповышениепроницаемости сосудов с отеком мозга, что на МРТ напоминает PRESсиндром [211].
Изолированное определение sEng в качестве скрининговоготеста в 11-13,6 недель беременности дает прогностическую ценность лишьоколо 30% [124]. При сочетании с допплерометрией и PIGF прогностическаяценность в плане раннего начала преэклампсии составляет 77,8% при 5%ложно положительных результатах [42].Отсутствие высоко чувствительного и специфичного маркера привелок разработке математических моделей, которые сочетают несколькофакторов для прогнозирования преэклампсии.Akolekar с соавт. [37] провели достаточно крупное исследование (33602пациентки в сроки 11-13,6 недель беременности), в котором оценивалсяцелый ряд параметров (допплерометрия с определением пульсационногоиндекса в маточных артериях, среднее артериальное давление, сывороточныеуровни PAPP-A, PIGF, PP-13, sEng, ингибин-А, активин-А, пентраксин-3, Pselectin). Прогностическая ценность для раннего начала преэклампсиисоставила 91 %; прогнозирование преэклампсии с поздним началом (после 34недель) оказалось возможно не более, чем в 61 %.Wortelboer с соавт.
[348] разработали модель, основанную на оценке в 1триместре биохимических маркеров PAPP-A, β-ХГЧ, PIGF, desintegrin,ADAM12(асимметричныйдиметиларгинин–мощныйэндогенныйингибитор продукции NO). Их прогноз составил лишь 44 % при 5% ложноположительных результатов.61Известна другая, сравнительно более эффективная модель Audibert ссоавт.
[48], в которой у 893 пациенток в 1 триместре оценивалисьматеринский пульсационный индекс при допплерометрии и биохимическиемаркеры PAPP-A, ингибин-А, PIGF, PP-13, ADAM-12, β-ХГЧ. Авторыпоказали 100 % прогностическую ценность при 10% ложно положительныхрезультатов. Авторы отмечают, что дополнительное исследование уровнейPP-13, ADAM-12 не улучшили прогноз.Еще одно относительно недавнее исследование Odibo с соавт. [245],посвященноекомплекснойоценкематеринскихдопплерометрическихпоказателей (пульсационный индекс) с сывороточными уровнями PAPP-A,PP-13 в 11-14 недель. Прогностическая ценность этой модели составила 68%.Ранние исследования показали повышенный риск неблагоприятныхисходов беременности у женщин с патологическими значениями маркерованэуплоидиивовторомисследованиягруппытриместрепациентокс[103].Последующиеположительнымкрупныебиохимическимпренатальным скринингом 2 триместра выявили ассоциацию междупатологическими уровнями этих маркеров (повышение AFP, hCG, ингибина,снижениенеконъюгированногоэстриола)инеблагоприятнымиперинатальными исходами, обусловленными ишемическими плацентарныминарушениями, в частности преэклампсией, ЗРП, отслойкой плаценты,смертью плода.Dugoff с соавт.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
