Подробная программа лекций и комментарии ко второй части курса (1132453), страница 6
Текст из файла (страница 6)
Экзотика. Тетраэдран, кубан, ангуланы, пропеллан.ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ.1.Пятичленные гетероциклы с одним гетероатомом.Пиррол, фуран, тиофен, ароматичность, их производные в природе (порфирин, гем, хлорофилл,витамин В12, аскорбиновая кислота, биотин).2. Методы синтеза пятичленных гетероциклов с одним гетероатомом. Метод Пааля-Кнорра.Синтез пиррола по Кнорру и фурана по Фейсту-Бенáри. Превращения фурана в другиепятичленные гетероциклы по Юрьеву. Получение фурфурола из растительных отходов,содержащих пятиуглеродные углеводы (пентозаны).3.
Физические и химические свойства пятичленных гетероциклов.Данные спектров ЯМР 1Н и 13С, δ м.д. (для бензола δН 7.27 и δС 129 м.д.)Дипольные моменты3.1 Электрофильное замещение в пирроле, фуране и тиофене.По реакционной способности по отношению к электрофилам пиррол напоминает активированныеароматические субстраты (фенол или ароматические амины), Пиррол более реакционноспособен,5чем фуран (фактор скорости более 10 ), тиофен значительно менее реакционноспособен, чем5фуран (также приблизительно в 10 раз), но более реакционноспособен, чем бензол (факторскорости 103-105).
Все пятичленные гетероциклы склонны к полимеризации и осмолению вприсутствии сильных протонных кислот и высокореакционноспособных кислот Льюиса. Особенновысокой ацидофобностью отличается пиррол. ДЛЯ ЭЛЕКТРОФИЛЬНОГО ЗАМЕЩЕНИЯ ВПЯТИЧЛЕННЫХ ГЕТЕРОЦИКЛАХ, ОСОБЕННО ПИРРОЛЕ, НЕЛЬЗЯ БРАТЬ СИЛЬНЫЕМИНЕРАЛЬНЫЕ КИСЛОТЫ, AlCl3, А ТАКЖЕ СИЛЬНЫЕ ОКИСЛИТЕЛИ! Хотя это правило неабсолютно, и тиофен до некоторой степени устойчив к действию кислот, проще и надежнее совсемизбегать таких реакций для всех донорных гетероциклов.
Примеры реакций электрофильногозамещения в пирроле, фуране и тиофене.3.2. Основность и кислотность пиррола, алкилирование Li, Na, К и Mg производныхпиррола.3.3. Конденсация пиррола с альдегидами (формилирование, образование порфиринов).3.4. Особенности химических свойств фуранов (реакция с бромом, реакция Дильса-Альдера.3.5. Особенности химических свойств тиофена.
Десульфуризация.3.6. Реакции С-металлированных пятичленных гетероциклов.4. Конденсированные пятичленные гетероциклы с одним гетероатомом.4.1. Индолы в природе (триптофан, скатол, серотонин, гетероауксин. Индиго.)4.2 Синтез индолов по Фишеру. Механизм.4.3 Сравнение свойств индола и пиррола. Аналогично пирролу индол ацидофобен и оченьчувствителен к окислителям. Существенным отличием от пиррола является ориентацияэлектрофильного замещения в положение 3.5. Пятичленные гетероциклы с двумя гетероатомами.Имидазол, амфотерность, таутомерия,использование при ацилировании.
Сравнение с амидинами. Имидазол – донор и акцепторводородных связей. Это важно для химии ферментов, например химотрипсина. Именногистидиновый фрагмент химотрипсина переносит протон и обеспечивает гидролизпептидной связи.6. Пиридин, ароматичность, основность (рКа 5,23; основность сравнима с анилином (рКа = 4,8),но немного больше).
рКа производных пиридина: 2-амино-Ру= 6,9, 3-амино-Ру = 6,0. 4-амино-Ру =9,2. Это довольно сильное основание. 4-нитро-Ру = 1,6; 2-циано-Ру= -0,26).Производные пиридина в природе (витамины, никотин, NADP).6.1. Данные спектров ЯМР 1Н (13С), δ, м.д.6.2. Методы синтеза пиридинов (из 1,5-дикетонов, трёхкомпонентный синтез Ганча).6.3.
Химические свойства пиридина. Алкилирование, ацилирование, DMAP, комплексыпиридина с кислотами Льюиса. (cSO3, BH3, NO2+BF4-, FOTf). Мягкие электрофильные реагенты длясульфирования, восстановления, нитрования и фторирования соответственно.6.4. Реакции электрофильного замещения для пиридина. Особенности реакций и примерыусловий электрофильного замещения в пиридине.6.5. N-окись пиридина, получение и её использование в синтезе. Введение нитрогруппы в 4положение кольца.6.6.
Нуклеофильное замещение в 2-, 3-, и 4-хлорпиридинах. Факторы парциальных скоростейпо сравнению с хлорбензолом.Аналогичная тенденция наблюдается и для 2-, 3- и 4- галогенхинолинов.6.7. Нуклеофильное замещение гидрид-иона:реакция пиридина с алкил- или ариллитием;реакция пиридина с амидом натрия (реакция Чичибабина). Так как элиминированиесвободного гидрид-иона невозможно по энергетическим причинам, в реакции Чичибабинапромежуточный сигма-комплекс ароматизуется за счет взаимодействия с продуктом реакции собразованием натриевой соли продукта и молекулярного водорода.В других реакциях гидрид обычно удаляют с помощью окисления. Так, соли пиридиния могутподвергаться гидроксилированию, приводящему к образованию 1-алкилпиридонов-2.
Процессидет аналогично аминированию, но в присутствии окислителя, например, K3[Fe(CN)6].6.8. Литиопроизводные пиридина. Получение, реакции.6.9. Пиридиновое ядро как сильный мезомерный акцептор. Устойчивость карбанионов,сопряженных с пиридиновым ядром в 2- или 4-положениях. Особенности химическихсвойств метилпиридинов и винилпиридинов.7. Конденсированные шестичленные гетероциклы с одним гетероатомом.7.1.
Хинолин. Хинин.113Спектры ЯМР Н ( С) хинолина, δ, м.д.7.1. Методы получения хинолинов. Синтезы Скраупа и Дёбнера-Мил-лера. Понятие омеханизме этих реакций. Синтез 2- и 4-метилхинолинов.7.2. Изохинолины, синтез по Бишлеру-Напиральскому.7.3. Химические свойства хинолинов и изохинолинов. Сравнение с пиридином, отличиясвойств пиридина и хинолина.Поведение гетероциклических соединений в присутствии окислителей и восстановителей,предназначенных для модификации боковых цепей.Восстановители:Пиррол – практически неограниченно устойчив к действию восстановителей, а также оснований инуклеофилов (например, выдерживает гидриды, боран, Na в спирте без затрагивания кольца, дажепри длительном нагревании).Тиофен – также как и пиррол, устойчив к действию восстановителей, а такжеоснований, нуклеофилов за исключением восстановителей на основе переходных металлов.Любые соединения никеля (никель Ренея, борид никеля) вызывают десульфуризацию игидрирование скелета.
Катализаторы на основе палладия и платины обычно отравляютсятиофенами и не работают.Фуран – также как пиррол, но очень легко гидрируется.Индол – полностью аналогичен пирролу.Кольцо пиридина восстанавливается легче, чем кольцо бензола. Для боковых цепей можноиспользовать NaBH4, нежелательно (часто даже нельзя) использовать LiAlH4.Для хинолина закономерности практически те же, что для пиридина, нельзя использовать LiAlH4.В кватернизованной форме (N-алкилпиридиний, хинолиний) очень чувствительны квосстановителям (восстановление кольца), основаниям, нуклеофилам (раскрытие кольца).Окислители.Использование окислителей для соединений пиррола, индола и, в меньшей степени фурана,приводит, как правило, к разрушению кольца.
Присутствие электроноакцепторных заместителейповышает устойчивость к окислителям, однако более подробная информация об этом выходит запределы программы 3 курса.Тиофен ведет себя подобно бензолу – обычные окислители не разрушают кольцо. Нокатегорически исключено использование перекисных окислителей в любой форме – происходитокисление серы до сульфоксида и сульфона с потерей ароматичности и немедленнойдимеризацией.Пиридин достаточно устойчив к большинству окислителей в мягких условиях.
Отношениепиридина к нагреванию с KMnO4 (рН 7) до 100oС в запаянной ампуле такое же, как и для бензола:кольцо окисляется. В кислой среде в протонированной форме пиридин еще более устойчив кокислителям, можно использовать стандартный набор реагентов. Надкислоты окисляют пиридин вN-оксид – см. выше.Окисление одного из колец хинолина с KMnO4 приводит к пиридин-2,3-дикарбоновой кислоте.8.
Шестичленные гетероциклы с несколькими атомами азота8.1. Пиримидин. Производные пиримидина как компоненты нуклеиновых кислот и лекарственныхпрепаратов (урацил, тимин, цитозин, барбитуровая кислота). Противовирусные ипротивоопухолевые препараты – пр-ные пиримидина (5-фторурацил, азидотимидин,алкилметоксипиразины – компоненты запаха пищи, фруктов, овощей, перца, гороха, жареногомяса. Так называемая реакция Мейяра (Maillard) (факультативно).8.2. Понятие о химических свойствах производных пиримидина.Пиримидин можно бромировать в положение 5.
Урацил (см. ниже) тоже можно бромировать инитровать в положение 5.Легкие реакции SN2Arв хлорпиримидинах (аналогия с пиридином!): по положению 4 идётбыстрее, чем по 2.Замещение 2-С1 под действием КNH2 в NH3 ж. Механизм не ариновый, а ANRORC (на 5+++).10.Биядерные гетероциклы с несколькими атомами азота. Пурины (аденин, гуанин).Наиболее известные пурины (кофеин, мочевая кислота, ацикловир). Изостеры пуринов(аллопуринол, силденафил ( виагра™)).Дополнительная литература по теме "Гетероциклы"1.
Т.Джилкрист "Химия гетероциклических соединений" (Пер. с англ. - М.: Мир, 1996)2. Дж. Джоуль, К.Миллс "Химия гетероциклических соединений" (Пер. с англ. - М.: Мир, 2004).АМИНОКИСЛОТЫ.1.Аминокислоты (АК) в природе. (≈ 20 аминокислот присутствуют в белках, это кодируемые АК,>200 АК встречаются в природе.)2. α-, β-, γ-аминокислоты. S-конфигурация природных L-аминокислот.3. Амфотерность, изоэлектрическая точка (рН обычно 5,0-6,5). Оснόвные (7,6-10,8), кислые (3,03,2) аминокислоты.
Подтверждение цвиттер-ионного строения. Электрофорез.4. Химические свойства АК – свойства COOHи NH2 групп. Хелаты. Бетаины. Поведениепри нагревании (ср. с оксикислотами). Образование азлактонов из N-ацетилглицина игидантоинов из мочевины и АК – на 5++. Синтез сложных эфиров и N-ацилирование – путькпептидному синтезу (см. лекцию про белок).5. Химическое и биохимическое дезаминирование, (механизмы не учить!), принципферментативного переаминирования с витамином В6 (было в теме "Карбонильные соединения" ив курсе биохимии).6. Декарбоксилирование – термическое и ферментативное.7.
Важнейшие способы синтеза аминокислот:1) из галогенкарбоновых кислот – два примитивных способа, включая фталимидный. (Оба ужеизвестны!)2) синтез Штрекера;3) алкилирование анионов СН-кислот – PhCH=N–CH2COOR и N-ацетиламиномалонового эфира.4) Энантиоселективный синтез АК путем:а) микробиологического (ферментативного) разделения иб) энантиоселективное гидрирование с использованием хиральных катализаторов.5) β-аминокислоты. Синтез по Михаэлю.ГидрофобныеаминокислотыАЛАНИНAla (A)ВАЛИН*Val (V)ЛЕЙЦИН*Leu (L)Немного о биохимической роли (дляобщего развития)Вынос аммиака из тканей в печень.Трансаминирование, превращение впировиноградную к-ту.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
