Б. Альбертс, А. Джонсон, Д. Льюис и др. - Молекулярная биология клетки (djvu) (1129766), страница 299
Текст из файла (страница 299)
Связываясь с рецептором Хо1сЬ на соседней клетке, Ре!1а сигнализирует соседу не становиться нервной клеткой (рис. 1 к75). Когда данный процесс сигнализации нару!пен, соседние клетки также становятся нейронами, и равновесие между нервными и эпндермальными клетками нарушается, что приводит к гибели организма. вФ1 Ю~ф% развивающиися из зпитепиапьной клетки клетка нвспвциализированные эпитепиапьные клетки рис.
1$.7$. Опосредованное Мотсь и Оейа латеральное ингибирование в процессе развития нервных клеток дрозофилы. Когда отдельные клетки эпителия начинают становиться нервными, они сигнализируют своим соседям не поступать так же. Такая ингибиторная контакт-зависимая сигнализация опосредуется лигандом Ое!та, который появляется на поверхности будущей нервной клетки и связывается с рецепторными белками патон соседних клеток. Во многих тканях все клетки скопления исходно экспресснруют как мотсь, так и Ое!1а, что приводит к конкуренции. побеждает одна клетка, наиболее стабильно экспрессирующая Ое!1а и ингибирующая остальные клетки (см.
рис. 22.60!. В других случаях на мотсь или Ое!1а воздействуют другие факторы, делающие некоторые клетки чувствительными к латеральному ингибированию, а другие — устойчивыми к нему. Сигнализация между соседними клетками посредством )ч)о1сЬ и Ре!1а (или Ре!1а подобных лигандов) регулирует выбор ктеточной судьбы во многих тканях животных. Часто она опосредует латеральное ингибирование для контроля об разования смеси различных типов клеток в пределах одной ткани, как в нервной системе мушек. Однако в некоторых случаях она действует противоположным образом, стимулируя, а не ингибируя, определенную судьбу клетки и зас!авляя соседние клетки поступать таким же образом. Маловероятно, что в процессе 1454 Часть !Ч.
Внутренняя организация клетки развития суэцествуют клеточные функции, нерегулируемые в одной или другой ткани Ыо1сЬ-сигнализацией. Ыо1сЬ вЂ” это однопроходный трансмембранный белок, для функционирования которого необходим протеолиз. Он служит латентным белком-регулятором генов и создает самый простой и быстрый сигнальный путь от поверхностных рецепторов в ядро.
При активации связыванием Ре!(а другой клетки связанная с плазматической мембраной протеаза опцепляет цитоплазматический хвост Хо(сЬ, который переносится в ядро и активирует транскрипцию набора Ыо1сЬ-чувствительных генов. Действие фрагмента цитоплазматического домена Ыо1сЬ основывается на взаимодействии с ДНК-связывающим белком, что превращает епэ из репрессора транскрипции в активатор. Мы увидим, что в сигнальных путях Жпс и Нег!!(еЬой используется сходная стратегия переключения репрессора транскрипции в активатор для регуляции клеточной судьбы.
Наборы генов, регулируемые Хо(сЬ-сигнализацией, варьируют в зависимости от ткани и обстоятельств, но основными мишенями в большинстве клеток являются представители семейства генов, известного (в млекопитающих) как Нез. Эти гены кодируют ингибиторпые белки-регуляторы генов. В нервной системе, например, продукты генон Нез блокируют экспрессию генов, необходимых для дифференциации в нейроны, Рецептор Хо1сЬ претерпевает три последовательные стадии протеолиза, но только две последние зависят от связывания Ре!1а.
При его биосинтезе он расщепляется в аппарате Гольджи с образованием гетеродимера, который затем транспортируется в плазматическую мембрану в форме зрелого рецептора. Связывание Ре!(а с Хо(сЬ приводит к второму отшеплению во внеклеточном домене, после чего высвобождается цитоплазматический домен активированпого рецептора (рис. 15.76). Обратите внимание, что, в отличие от активации большинства рецепторов, активация Хо(сЬ необратима: после связывания лигапда белок не может быть снова использован. Последний протеолиз Ыо(сЬ происходит в трансмембранном сегменте и опосредуется протеазным комплексом т-секретазой, которая также отвечает за внутримембранное расщепление других белков.
Одной из ее важнейших субъединиц является пресенилин (Ргезет!!и), названный так потому, что мутации кодирующего его гена являются частой причиной раннего развития наследственной болезни Альцгеймера, разновидности предстарческого слабоумия, также известной как пресенильная деменция. Считают, что протеазный комплекс вносит вклад в эту и другие формы болезни Альцгеймера за счет синтеза внеклеточных пептидных фрагментов трансмембрапного нейронального белка; фрагменты в избытке накапливаются и образуют агрегаты неправильно свернутого белка, носящие название амилоидных бляшек. Амилоидные бляшки могут повреждать нервные клетки и способствовать их дегенерации и гибели.
Хо(сЬ и Ре!са — это гликопротеины, и их взаимодействие регулируется гликозилированием Хо(сЬ. Семейство гНпде гликозилтрансфераз присоединяет дополнительные сахара к О-связанному олигосахариду (см. главу 13) белка Хо!сЬ, что изменяет специфичность Хо!сЬ к лигандам.
Это первый обнаруженный случай модуляции лиганд-рецепторной сигнализации посредством гликозилировапия рецептора. Высвобожденный хвост Ыо!сЬ мигрирует в ядро, где он связывает белок КЬрзцЬ и превращает его из репрессора в активатор транскрипции. плаэматическая мембрана сигнализирующе клетки Мотов еорподобны менов люм Гол ьдж оль мембр 'впхвйий. ':";: вы~ну" ' -: „й~~™я~~"~кафф»,, в~в' ', "' вийна '""" -а -'= дзугие белки-регуляторы генов днк Мо1сп-чувствительный элемент гена-мишени Рис. 15дб. Процессе иг и активация Моссь протеолитическим раицеплением.
Пронумерованные красные стрелке указывают на сайты протеолитического расщепления. Первый этап протеолитического процессинга происходит е транс-сети Гольдин с образованием зрелого гетеродимерного рецептора Матса, который затем транспортируется на поверхность клетки. Связывание Оеаа, раси олове ни ого на соседней клетке, запускает следующие два этапа протеолитического расщепления: комплекс Оеаа и связанной с ним субъединицы Мо1сп зндоцитируется экспрессирующей Ое!1а клеткой, делая доступным внеклеточный сайт протеолиза трансмембранной субъединицы Мотов. Обратите внимание, что Мотов и Ое!1э взаимодействуют посредством Ебу-подобных доменоа. 15.4.2.
Белки тйгпт связываются с рецепторами ргзхх!ед и ингибируют деградацию р-катенина Белки ттгн$ — зто секретируемые сигнальные молекулы, служащие локальными медиаторами и морфогенами и контролирующие разнообразные аспекты развития во всех исследованных животных. Они независимо обнаружены в мушках и мы 1456 Часн 1Ч. Внутренняя организация клетки шах: в Огозор!ь!!а ген Иг!пд!егз («бескрылый», И'д) обратил на себя внимание благодаря своей функции морфогена в процессе развития крыльев (см.
главу 22); в мышах ген 1п(1 обнаружили потому, что он способствовал развитию опухолей молочных желез при его активации за счет встраивания рядом с ним вируса, ььЧп(— это необычные секретируемые белки, поскольку на Ь)-конце они несут ковалентно связанную жирнокислотную цепь, усиливающую их взаимодействие с клеточной поверхностью. У человека обнаружено 19 %'и(, которые выполняют специфичные, но часто пересекающиеся, функции. '»Чп! способны активировать по крайней мере три типа внутриклеточных сигнальных путей: (1) 33гп1,А!3-катениноыый путь (также известный как канонический ЪУп1-путь) зависит от латентного белка-регулятора генов !3-катенина; (2) путь полярности координирует поляризацию клеток в плоскости развивающегося эпителия (см.
главы 19 и 22) и зависит от семейства СТРаз КЬо; (3) )ьЧп( 'Саг'-путь стимулирует повышение концентрации внутриклеточного Саг', и его последствия сходны с описанными ранее для других сигнальных путей. Все три пути начинаются со связывания ьт'п( с поверхностными рецепторами семейства Гг!гх!ег! — семи- проходными трансмембранными белками, напоминающими по структуре СРСК. У человека семь рецепторов Рпдг!ед. После активации связыванием ьЧп( они рекрутируют каркасный белок 1Э!вЬече!!ед, необходимый для передачи сигнала по всем трем сигнальным путям. Здесь мы рассмотрим первый путь. Действие %'п(гг!3-катенннового пути основано на протеолизе многофункцио-, нального белка !3-катенина (или АгтагИ!о у мушек), который участвует в межклеточной адгезии (см. главу 19) и регуляции генов.
В этом пути (но не в других Ъ'и(-путях) ьЧп! связывается с белком Гсвг!ед и корецепторным белком, родственным рецепторному белку липопротеинов низкой плотности (! 1)! ) и носящему название белка, родственного ШЬ.рецептору (1 О1.-Кесер!ог-г«е!а!ег! Рго!е!и, ЕКР). В эпителиальных клетках большинство !3-катенинов расположено в межклеточных адгезионных контактах, где они связаны с кадгеринами — трансмембранными белками межклеточной адгезии. !3-катенин в контактах способствует связыванию кадгеринов с актнновым цитоскелетом (см. главу 19).
Во всех клетках !3-катенин, не связанный с кадгеринами, быстро разрушается в цитоплазме. Разрушение цитоплазматического !3-катенина зависит от крупного белкового комплекса деградации, который связывает !3-катенин и не дает ему попасть в ядро, одновременно способствуя его деградации. Комплекс содержит еще по крайней мере четыре белка: серии-треониновую киназу казеипкиназу 1 (Саге!п К!паге 1, СК1), которая фосфорилирует !3-катенин по серину и подготавливает его к дальнейшему фосфорилированию другой серии-треониновой киназой киназа-3-гликогенсинтазои (.О!усодеп 5уп!!ьаге Кгпаге Д, 05КЗ); последний акт фосфорилирования помечает белок для убиквитинирования и быстрой деградации в протеасомах.
Два каркасных белка иксии и белок аденоматозного полипоза толстой кишки (Аг!епота!оиг Ро!урог!г Со!1, АРС) удерживают белки в комплексе (рис. ! 5.77, а). АРС назван таким образом потому, что мутация в кодирующем его гене свойственна доброкачественной опухоли (аденоме) толстой кишки; опухоль выступает в просвет в форме полипа и может стать злокачественной. (Данный АРС не нужно путать со стимулирующим анафазу комплексом — АпарЬазе ргошо6пй сошр!ех, или АРС, который играет ключевую роль в селективной деградации белков в клеточном цикле — см. Рис. 17.20, а). Связывание белка Ъ'пс с рецепторами Рпдг!ед и ! КР сближает их и они образуют комплекс.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
