Б. Альбертс, А. Джонсон, Д. Льюис и др. - Молекулярная биология клетки (djvu) (1129766), страница 295
Текст из файла (страница 295)
Например, 1.уп, гуп и 1с)с характерны для лимфоцитов, но связываются с различными наборами рецепторов (см. главу 25). В любом случае киназа активируется, когда внеклеточный лиганд связывается с соответствуюгцим рецепторным белком. 5гс и некоторые другие члены семейства способны также связывать активированные КТК; в этом случае рецептор и цитоплазматическая ки паза стимулируют каталитическую активность друг друга. что приводит к усилению сипгала и увеличению его продолжительности (см. рис. 15,62).
Некоторые С' белки (Сг, и О,) также способны активировать Ягс — зто один из механизмов, благодаря которым активнсхть ОРСК может приводить к фосфорилировашпо по тирозину внутриклеточных сигнальных белков и белков.эффекторов. Другой тип цитоплазматнческих тирозинкиназ связывается с интегринами— основными рсцеггттграми, служащими для связывания клетки с внеклеточным ма триксом (см.
главу 19). Связывание компонентов матрнкса с интегринами активирует внутриклеточные сигнальные пути, изменяющие поведение клетки. Когда интегрины образуют кластеры в лгестах контакта с матриксом, они способствуют инициации сборки фокальных контактов — участков адгезии между матриксом и клеткой. Рис. 15.67. Трехмерная структура связанного с рецептором человеческого гормона роста. Рецептор представляет собой гомодимер, и гормон (красный) связывается с обеими субьединицами (одна показана синим, вторая — зеленым), узнающими различные участки мономерного гормона.
Предположительно до кинг гормона приводит к перестройке субъеди ниц и активации цитоплазматической тирозинкиназы, связанной с цитозольными доменами рецептора (не показано). Представленная на рисунке структура расшифрована посредством рентгеновской кристаллографии комплексов, образующихся между гормоном и полученными методами рекомбинантных ДНК внеклеточными доменами рецептора.
(Из А. М. с(еуоз, М. Ц(изсп апг) А. А. Козяаьоя, 5сгелсе 255: 306-312, 1992. С любезного разрешения издательства ААА5.) 13.3.Сигнализация поверхностных рецепторов 1439 В эти сайты рекрутируются белки, среди них цитоплазматическая тирозинкиназа киназа фокальной адгезни (гаса! АгУ>еггои Кглаге, ГАК), которая при помощи других белков связывает цитоплазматический домен одной из субъединиц интегринов. В кластере молекулы ГАК перекреспю фосфорилируют друг друга, создавая фосфотирози новые сайты докинга для киназы Вгс. Затем Вгс и РАК фосфорилируют друг друга и другие белки, рекрутируемые к месту контакта, включая сигнальные белки ВТК.
Таким образом, две тирозинкиназы сигнализируют клетке о том, что она прикрепилась к подходящему субстрату, где она может функционировать, расти, делиться, мигрировать и так далее. Самым крупным и наиболее разнообразным классом рецепторов, передача сигналов в клетку которыми зависит от цитоплазматических тирозинкиназ, являются рецепторы цитокиноа, которые мы рассмотрим дальше. 15.3.13. Рецепторы цитокинов активируют сигнальный путь ЗЯК-БТЯТ, создавая быстрый путь в ядро Крупное семейство рецепторов цитокинов включает в себя рецепторы разнообразных локальных медиаторов (объединенных названием цитокины) и рецепторы некоторых гормонов, например гормона роста (см. Рис, 15.67) и пролактина.
Эти рецепторы связаны с цитоплж>матическими тирозинкиназами, носящими название янус-кииаз (~апиг К(нагег, .1АК) в честь двуликого римского бога. 3АК фосфорилируют и активирук>т белки-регуляторы генов ШТАТ (8!Кпа! Тгапя!исегг апг! Ас1(оа(огг о! Тгапзсг(р(гоп — переносчики сигнала и активаторы транскрипции). Белки БТАТ расположены в цитозоле, и их часто называют латентными белками- регуляторами генов, поскольку они мигрируют в ядро и регулируют транскрипцию генов только после активации.
Несмотря на то что многие внутриклеточные сип>альные пути ведут от поверхностных рецепторов в клеточное ядро, где они изменяют транскрипцию генов (см. рис. 15.66), сигнальный путь 3АК-ШТАТ является одним из наиболее прямых. Рецепторы цитокинов представляют собой димеры или тримеры, связанные с одной или двумя известными 3АК (3АК1, эАК2, 3АКЗ или ТуЕ2). Связывание цитокина приводит к сближению двух)АК и их взаимному фосфорилированию, что усиливает активность их тирозинкиназных доменов. Затем эАК фосфорилируют тирозины на рецепторах цитокинов, создавая фосфотирозиновые сайты докинга для БТАТ (рис.
15.68). С некоторыми из этих сайтов также могут связываться адаптерные белки, сопрягая рецепторы цитокинов с рассмотренным ранее Ваз-МАР-киназнь>м сигнальным путем, но здесь мы на этом останавливаться не будем. Существует по крайней мере шесть ВТАТ млекопитаюших. Все они несут домен БН2, выполняющий две функции. Во-первых, он опосредует связывание белка ВТАТ с фосфотирозиновым сайтом докинга на активированном рецепторе цитокина. После связывания э'АК фосфорилирует ВТАТ по тирозинам, и БТАТ диссоциирует от рецептора.
Во-вторых, домен БН2 на высвобожденном БТАТ опосредует его связывание с фосфотирозином на другой молекуле ВТАТ с образованием гомодимера или гетеродимера. Затем димер БТАТ переносится в яд)ю, где он вместе с другими белками-регуляторами генов связывает специфическую последовательность ДНК в различных генах и стимулирует их транскрипцию (см. рис, 15.68).
Например, в ответ на п>рмон пролактин, стимулирующий образование молока в клетках грудных желез, активированный ВТАТ инициирует транскрипцию генов, кодируюших белки молока. В таблице 15.6 перечислено более 30 цитокинов и гормонов, акти- 15З. Сигнализация поверхностных рацалтороа И41 Таблица 15.6. Некоторые внеклеточные сигнальные белки, действующие через рецепторы цктокк- ЮМ~ ги интерферон Ту1г2 ИЗАК2 5ТАТ1 и 5ТАТ2 ловыэгениеустойчивости'кле , токк вируоюй инфекции Эрктропозтин ЗАК2 5ТАТ5 стимуляция образования зритроцитов Пралактин 3АК1 и)АК2 сгимуллцил образования молока Гормон роста ЗАК2 5ТАТ1 и 5ТАТ5 стимуляция роста за счет инициации синтезе гбр1 5ТАТ5 стимуляцияобрззоввнил гранулоцктов и макроаагов 5ТАТ5 бМС5Р 3АК2 ответа на цитокнны, днмеры ШТАТ могут также активировать гены, кодируюшие инпгбиторные белки, спосоГктвуюшие затуханию ответа.
Некоторые из этих бел ков присоединяют и инактивируют фосфорилированные ЛАК и связанные с ними рецепторы, другие связывают фосфорилированные димеры ШТАТ и не дают им связываться с ДНК мишенями. Однако таких отрицательных обратных связей недостаточно для отключения ответа. Для полной инактивации активи1юванных 3АК и ШТАТ необходимо дефосфорилирование их фосфотирозинов.
15.3.14. Тирозинфосфатазы снимают фосфорилирование пО тирозинам Во всех сигнальных путях, в которых используется фосфорилирование по тиро зинам, дефосфорилирование производится тирозинфосфатазами. Фосфатазы игра ют не меньшую роль в процессе сигнализации, чем тирозинкиназы, присоединяюшие фосфат. Если всего несколько типов серии треониноыых протеинфосфатазньгх каталитическик субьединиц удаляют фосфатные группы с фосфорилированных серинов и треонинов, то в человеческом геноме кодируется около 1ОО тирозинфосфатаз, включая фосфатазы двойной специфичности, которые также дефосфори лируют серины и треонины.
Как и тирозинкиназы, тирозинфосфатазы бывают цитоплазматическими и трансмембранными, причем ни те, ни другие структурно не родственны серин треониновым протеинфосфатазам. Предполагают, что некоторые трансмембранные фосфатазы служат поверхностными рецепторами, но так как эта точка зрения не является общепринятой, их обычно называют рецептор подобными тирозинфосфатазам. В отличие от серии треониновых протеинфосфатаз, которые обычно обладают широкой специфичностью, большинство тирозинфосфатаз высокоспецифичны по отношению к своим субстратам и удаляют фосфатные группы только с определенных фос фотирозинов ограниченного наГюра белков.
Благодаря фосфатазам фосфорнлирование по тирозинам п1юдолжаетсн недолго, и его уровень в покояшейся клетке очень низок. Однако они не просто непрерывно противодействукгт активности тирозинкинэз; часто благодаря регуляции они функционируют при сигнализации или в цикле клеточного деления (см. главу 17) только в определенное время и в определенном месте. 1442 Часть 1Ч.
Внутренняя организация клетки Обсудив ключевую роль фосфорилироваиия и дефосфорилироваиия по тирозииам во виутриклегочиых сигнальных путях, активируемых многочисленными сопряженными с ферментами рецепторами, обратимся к классу рецепторов, зависящих исключительно от серии-треоиииового фосфорилироваиия. Рецепторные серин-треониновые киназы активируют еще более быстрый сигнальный путь в ядро, чем путь 3АК-8ТАТ. Оии напрямую фосфорилируют латентные белки-регуляторы генов 5таг1з, которые затем переносятся в ядро и активируют транскрипцию. 15.3.15.
Действие сигнальных белков суперсемейства Т6Ц1 опосредовано рецепторными серии-треониновыми киназами и белками бгпадз Суперсемейство трансформирующего фактора роста-13 ( Тгапцоппгпд Огоиг11г Еас1ог-Д, Тбир) состоит из большого числа (ЗΠ— 40 у человека) структурно родственных секретируемых димериых белков. Оии служат гормонами или, чаще, локальными медиаторами и регулируют широкий спектр биологических функций во всех животных. Во время развития оии регулируют образование трехмерных структур и влияют иа различные аспекты поведения клетки, вклкгчая пролиферацию, специализацию и диффереициацикк синтез виеклеточиого матрикса и клеточиук> смерть.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
