Б. Альбертс, А. Джонсон, Д. Льюис и др. - Молекулярная биология клетки (djvu) (1129766), страница 293
Текст из файла (страница 293)
Неясно, насколько во время активации про- 13.3. Сигнализация поверхностных рецепторов 1431 цесса отдельные компоненты МАР-киназного модуля способны диссоциировать от каркаса для усиления сигнала. Именно поэтому мы называем их модулями, а не каскадами. 15.3.8. Семейство бТРаз К1зо функционально сопрягает поверхностные рецепторы с цитоскелетом Помимо белков Каз, сигналы от поверхностных рецепторов передает другой класс СТРаз суперсемейства Каз — крупное семейство КЬо (см, таблицу 15.5). Мономерные СТРазы семейства КЬо регулируют актиновый цитоскелет и микро- трубочки, контролируя форму, полярность, подвижнгкть и адгезию клеток (см.
главу 16); они также регулируют клеточный цикл, транскрипцию генов и мембранный транспорт. Они играют клкгчевую роль в направлении клеточной миграции и роста аксонов нервов, опосредуя ответы цитоскелета на активацию специальных рецепторов направления. Здесь мы сконцентрируемся на этой функции семейства КЬо.
Лучше всего охарактеризованы три представителя семейства; сам КЬо, Кас и С«(с42, каждый из которых влияет на несколько белков-мишеней. Как и в случае Каз, СЕГ активируют, а САР инактивируют СТРазы семейства К!ю; у человека обнаружено более 60 КЬо-СЕГ и более?О КЬо-САР. Некоторые из СЕГ и САР специфичны к какому-либо определенному представителю семейства, тогда как другие менее специфичны.
В отличие от Каз, которые связаны с мембраной даже в неактивном состоянии (при связанном СОР), неактивные СТРазы семейства КЬо в цитозоле часто связаны с ингибитора чи диссоциации гуаниновых нуклеотидов (Сшпше Хпс!еойде 0нвос1аНоп 1пЬ)Ьйогз, СО?), не дающими СТРазам взаимодействовать с КЬо-СЕГ в плазматической мембране. Несмотря на то что поверхностные рецепторы активируют СТРазы КЬо путем активации КЬо-СЕГ, во многих случаях непонятно, как рецептор активирует СЕР. Одним из исключений является КТК Ер?г (см.
Рис, 15.52) на поверхности двигательных нейронов, способствующий направлению мигрирующего кончика аксона (носящего названия конуса роста) к мышце-мишени. Связывание поверхностного белка эфрина активирует рецептор ЕРЬ, что приводит к разрушению (коллапсу) конуса роста. Это не дает аксону взаимодействовать с неправильными областями и удерживает его на правильном пути. Ответ зависит от белка КЬо-СЕР, носящего названиеэфексина, который связан с цитоплазматическим участком ЕРЬ-рецептора. Когда эфрин связывается с ЕРЬ-рецептором, рецептор активирует цитоплазмати ческую тирозинкиназу, фосфорилирующую эфексин по тирозину.
Это усиливает способность эфексина активировать белок КЬоА. Затем активированный КЬоА (КЬоАСТР) регулирует различные белки-мишени, включая некоторые эффекторные белки, управляющие актиновым цитоскелетом и разрушающие конус роста (рис.
15.62). Эфрины — это одни из наиболее подробно охарактеризованных белков направления (белков-гидов). Они выполняют множество функций как в нервной системе, так и за ее пределами. Например, одна из их функций заключается в создании нервной «карты» зрительного поля мозга (см. главу 22). Но направление роста аксона — это сложная задача, и для ее решения привлекаются и другие рецепторы направления (см. главу 22). Однако считают, что все эти рецепторы направляют движение клеток, воздействуя на цитоскелет, т.е. посредством представителей семейства КЬо.
Теперь, когда мы обсудили, как КТК используют СЕГ и мономерные СТРазы для передачи сигнала в клетку, рассмотрим вторую используемую КТК стратегию, зависящую от совсем других внутриклеточных механизмов передачи. ый нный ксин ироаднный Сбсаг Июд Дас Ъ $ )йЕ" Сдс42 ййод йас ® ли б) -': .; 'ТЩГ)Е)йцйд)4ид'-ЭйЕГЧН„~"' ', В) т::.,Т)р)Г)))Е)НВЫО)1НВ)ЕТОйтв)ГЙТА Рис.
15 62. Коллапс конуса роста, опосредованный 6ТР азами семейства й)го. а) Связывание трансмембранного белка эфрина А1 на соседней клетке активирует КТК ЕрПА4 на конусе роста аксона по механизму, представленному на рис. 15 53, а. Фосфати розины активированного рецептора Ер)з рекрутируют и активируют цитоплаэматическую тирозинкиназу, которая фосфорилирует связанный с рецептором ййо-6ЕЕ эфексин. Зто усиливает способность зфексина активировать 6ТРазу йвоА. Затем йооА индуцирует коллапс конуса роста путем стимуляции миозин-зависимых сокращений актинового цитоскелета.
б) Когда эфрин А1 не связан с рецептором ЕрПА4, эфексин в равной степени активирует трех различных представителей семейства йво (Сдс42, йас и йвоА), что способствует дальнейшему продвижению конуса роста. в) Связывание эфрина А1 с ЕРПА4 изменяет активность эфексина таким образом, что он начинает активировать в основном й)гоА, что приводит к коллапсу конуса роста. 15.3г Сии(ализа((йтв ЛрввРхнсггсл(ык Рвцв(ггофю -. «фзт3.
') 5.3.9. Р13-киназа создает а плазматичесиой мембране липидные сайты доиинга Кзк упоминалось выше, одним из белков, связывающихся с внутриклеточным хвостом молекул КТК, является связанный с плазматической мембраной фер мент фосфоинозитид-3-киназа (Р13-кнназа). Эта кинаэа фосфорилирует липиды, а не белки и активируется КТК или СРСК. Она играет центральную роль в вы живании и росте клеток. г7эосфптидилинозитол (Р() является уникальным мембранным липидом, по скольку он может быть обратимо фосфорилирован по нескольким сайтам на его ино.
зитольной головке с образованием многочисленных фосфорилированных Р1 лнпндов фосфоинозитидов (см. Рис. 15.37). Активированная Р13.кинаэа катализирует фосфорилирование по третьему положению инозитольного кольца с обра:юванием нескольких фосфоинозитидов (рпс. 15з53). 11аиболее важным является синтез Р1(3,4,5)Рз, поскольку этот липид может служить сайтом докннга для различных внутриклеточных сигнальных белков, собираянцихся в сигнальные комплексы н передающих сигнал от цнтоплазматической поверхности плаэматической мембраны в клетку (см.
Рис. 15.21, в). фосфвтидилинозитол Р1-4-фосфвт Р1-4,5-бисфосфвт (Р1) (Р1(4)Р) [Р1(4,5)Р) )З9Ч(ЦИ1(, Кдт)Ч)ИЗИФУЦМАЙ;Рт!3'МИНМОЙ Р1-3-фосфвт (Р!(3)Р) Р1-3,4-бисфосфвт Р1-3,4,5-трисфосфвт (Р1(3,4)Р) (Р1(3,4,5)Р) Рис. 15.53. Образование фосфоииозитидных сватов докиигв Р13-кинвзой. Р13-киназв фосфорилирует и нов игольное кольцо по атому углерода 3 с образованием фосфои нов итидов, показанных внизу рисунказ (в результате чего они уходят с пути, ведущего к 1РЗ и дивцилглицерину).
Наиболее важным актом фосфорилироввния (покззвн красным) является превращение Р1(4,5)Р в Р1(3,4,5)Р . Р1(3,4,5)Р может служить сейтом докинга для сигнальных белков, несущих Р1Ргсвязыввтющий домен. Другие инозитолфосфолипидные киназы квтвлизируют акты фосфорилироввния, показанные зеленым. 1434 Часть !Ч. Внутренняя организация клетки Обратите внимания на различие между описанным здесь использованием фосфоинозитидов и описанным ранее, при котором РК4,5)рг расщепляется ферментами Р(.С1) (в случае СРСК) или Р1 Су (в случае КТК) с образованием растворимого 1Р и мембраносвязанного диацилглицерина (см. Рис. !5.38 и !5.39).
Здесь РН3,4,5)Р> не расщепляется Р(.С. Он синтезируется из Р1(4,5)Р, и остается в плазматической мембране до тех пор, пока специфические фосфоинозитидфосфатазы его не дефосфорилируют. Одной из наиболее важных фосфоинозитидфосфатаз является РТЕИ, которая дефосфорилирует положение 3 инозитольного кольца. Мутации РТЕ1Ч характерны для многих видов рака: продолжительная сигнализация Р13-киназы способствует бесконтрольному росту клеток. Существуют различные типы Р13-киназ. Р13-киназы, активируемые КТК и ОРСК, принадлежат к классу 1. Они представляют собой гетеродимеры, состоящие из общей для всех каталитической субъединицы и различных регуляторных субъединиц.
КТК активируют класс' 1а Р13-киназ, в которых регуляторная субъединица представляет собой адаптерный белок, связывающий посредством двух ЯН2-доменов два фосфотирозина на активированном КТК (см. рис. 15.55, а). ОРСК активируют класс 16 Р13-киназ, регуляторные субъединицы которых связывают 1)у-комплекс активированного гримерного О-белка при активации ОРСК внеклеточным лигандом. Связывание зтих киназ с Каз может активировать общую для класса 1 каталитическую субъединицу. Внутриклеточные сигнальные белки связываются с Р1(3,4,5)Р, синтезированным активированной Р13-кинжюй, посредством специфического домена взаимодействия, например, упоминавшегося ранее плекстрнн-гомологичного домена (РН-домена), который впервые обнаружен в тромбоцитарном белке плекстрине.
РН-домены в основном выполняют функцию межбелковых доменов взаимодействия. Малая их часть связывает Р1Р; некоторые из них, помимо Р1Р, также узнают специфический мембраносвязанный белок, что значительно увеличивает специфичность их связывания и помогает объяснить, почему не все сигнальные белки, несущие Р1Р связывающий домен, взаимодействук>т с сайтами Р1(3,4,5) Р . РН-домены встречаются примерно в 200 человеческих белков, вклк>чая рассмотренный ранее Каз-ОЕГ 5оз (см. Рис.
!5.22). Одним особенно важным белком, несущим РН-домен, является серии-треониновая протеинкиназаАИ. Сигнальный путь Р13-киназа-АИ вЂ” зто основной путь, активируемый гормоном инсулином. Он также играет ключевую роль в выживании и росте клеток многих типов позвоночных и беспозвоночных, что мы и обсудим дальше. 15.3.10. Сигнальный путь Р13-киназа-АМ стимулирует выживание и рост животных клеток Чтобы многоклеточный организм вырос, его клетки должны накапливать массу и увеличиваться в размерах.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
