Б. Альбертс, А. Джонсон, Д. Льюис и др. - Молекулярная биология клетки (djvu) (1129766), страница 296
Текст из файла (страница 296)
У взрослых особей оии участвуют в восстановлении тканей и иммунной регуляции, а также во многих других процессах. Суперсемейство включает в себя семейство ТО г()lактивин и более крупное семейство косгпных морфогенных белков (Вопе Мокр!годепгс Рго1егп, ВМР). Действие всех белков суперсемейства опосредоваио сопряженными с ферментами рецепторами, представляющими собой однопроходные траисмембраииые белки с серии-треоиииовым кииазиым доменом иа цитоплазматической стороне плазматической мембраны.
Существует два класса рецепториых серии-треоиииовых кяпаз: тип 1 и тип 11. Эти типы структурно родственны и являются гомодимерами. Представители суперсемейства ТОГ!) связываются с характерной парой димериых рецепторов типа 1 и типа П, что приводит к сближению кииазиых доменов и фосфорилироваиию и активации рецептором типа П рецептора типа 1.
Таким образом, образуется активный тетрамериый рецепториый комплекс. Стратегия быстрой передачи сигнала в ядро активным комплексом очень похожа иа путь ЗАК-ШТАТ цитокииовых рецепторов. Активироваииый рецептор типа 1 напрямую связывает и фосфорилирует латентный белок-регулятор гена семейства Ягпаг( (иазваииого так в честь первых двух идентифицированных белков семейства — Згпа из С. е1едапз и Маг1 из Оговор)гг1а). Активироваииые рецепторы ТОР!)/активии фосфорилируют бшаг(2 и Яшаг13, а активироваииые рецепторы ВМР— бгпаг!1, Яшаг(5 или Яшаг(8.
Фосфорилироваииые рецептор-активированные 5таг( Я-5таг1) диссоциируют от рецептора и связываются со Вгпаг14 (также известным как со-5таг1), который спггсобеи образовывать комплекс с любым из пяти К-Яшаг1. Затем комплекс Вшаг! переносится в ядро, где ои связывается с другими белками-регуляторами генов и регулирует транскрипцию специфичных генов- мишеней (рис. 15.69). Поскольку ядерные белки-партнеры могут быть разными в зависимости от типа клетки и ее состояния, гены-мишени также варьируют. Активироваииые рецепторы ТОГВ и связанные с ними лигаиды эпдоцитируются по двум механизмам, олин из которых ведет к их активации, а второй — к ииактивации. Путь активации зависит от клатрииовых везикул и ведет в ранние зидосомы ТОРС ре ТО 8гпаоз РСВАННЫЙ ДИССОЦИИРУВТ РВЦВПТСРА изуатсв с Вмясс сер трво кин до днк ТОЕВ-чувствительный элемент гена-мишени (см.
главу 10), где происходит активация болыпинства 5гпас). Якорный белок 5АгсА ( тггггл1 Апсйог)юг гсесер(огАсгрса((оп — якорь 5гпас) для активации рецептора) играет южную роль в этом пути: его много в ранних эндосомах, и он связывает активирован ньи рецепторы ТСг)3 и 5птас), увеличивая эффективность рецептор опосредованного г)кк.форилирования 5гпас). Путь инакптвации зависит от кавеол (см. главу 13) и при но.пп к убиквиттшированию и деградации рецепторов в протеасомах. Некоторые представители суперсемейства ТСг)3 в процессе развития служат Пктдиенгными морфогенами, вызывая в клетке различные ответы в зависимости гп своей концентрации (см. рнс. 15.10 и главу 22). Их эффективная внеклеточпти концентрация часто регулируется секретируемыми ингибиторными белками, Рис.
15.69. Активируемый ТВЕВ Вгпад-зависимый сигнальный путь. Обратите внимание, что ТСЕЦ вЂ” зто димер, н что фосфорнлированные 5гпад меняют конформацию, открывая поверхность димеризации. Для простоты на рисунке опущены следующие свойства пути. (1) Рецепторные белки типа! и типа И являются гомодимерами. (2) В норме рецепторы типа! связаны с ингибиторным белком, который диссоциирует, когда рецептор типа! фосфорилируется рецептором типа и. (3) Предполагают, что индивидуяльные 5гпад являются гримерами. (4) В основном, якорный белок 5АКА способствует рекрутированию 5гпаб2 или 5гпадз к активированному рецептору типа ! в зндосомах. 1444 Часть 1Ч.
Внутренняя организация клетки которые напрямую связываются с сигнальными молекулами и не дают им активировать рецепторы клетки-мишени. Белки поддгп (ноггин) и сlгогс(гп (хордин), например, ингибируют ВМР, а фоллистатин ингибирует активины. Некоторые ингибиторы, как и большинство представителей семейства ТОГВ, секретируются в форме неактивных предшественников, которые затем активируются посредством протеолитического расщепления. В процессе ответа на сигнал Бвасг непрерывно перемещаются между цито- плазмой и ядром: в ядре они дефосфорилируюгся, что приводит к их экспорту в цитоплазму, где они рефосфорилируются активированными рецепторами. Таким образом, относительное воздействие на гены-мишени отражает концентрацию внеклеточного сигнала и время, в течение которого он взаимодействует с поверхностными рецепторами (часто несколько часов).
В клетке, подвергаемой продолжительному воздействию морфогена или его высокой концентрации (или того и другого), будет включаться один набор генов, а в клетке, на которую морфоген действует в меньшей концентрации или меньшее время, — другой. Как и в случае пути )АК-ШТАТ, путь ивась регулируется отрицательными обратными связями. В состав генов-мишеней комплексов Бвась входят гены, кодирующие ингибиториые 5тас7 — Бвасгб или Бвас17. Квас(7 (и, возможно, Бвасьб) связывается с активированным рецептором и ингибирует его сигнальную способность по крайней мере по трем механизмам: 1) он конкурирует с К- Бвасг за сайты связывания рецептора, снижая фосфорилирование К-Бвасг; 2) он рекрутирует убиквитинлигазу 5тиг7, которая убиквитинирует рецептор, что приводит к его интернализации и деградации (поскольку Явцг( также убиквитинирует ивась и способствует их деградации, он называется лтасг' ~'Ьгдиггг7(аггоп Кедигагогу гасгог — регуляторным фактором убиквитинирования ивась, или Бпшгг); и (3) он рекрутирует протеинфосфатазу, которая дефосфорилируег и инактивирует рецептор.
Более того, ингибиторные ивась связывают и ингибируют со-ивась (Явасг4) либо за счет предотвращения его связывания с К-ивась, либо за счет стимуляции его убиквитинирования и деградации. Несмотря на го что рецепторные серии-треониновые киназы в основном функционируют через путь Ивась, они также способны влиять на другие внутриклеточные сигнальные пути. Более того, сигнальные белки других путей могут фосфорилировать Бвасг и, таким образом, влиять на сигнализацию в пути ивась. 15.3.1б. Структуры серии-треониновых и тирозиновых протеинкиназ похожи Все рассмотренные нами сигнальные пути, активируемые ОРСК и сопряженными с ферментами рецепторами, зависят от серии-треониновых и тирозиновых протеинкиназ. Эти киназы структурно родственны (рис.
г5.70). Сбивающая с толку запутанность пересекающихся и регулирующих друг друга сигнальных путей и обратных связей — это не просто случайный клубок, но высокоорганизованная система обработки и интерпретации невероятного объема сигналов, поступаюгцих в животные клетки. Всю молекулярную регуляторную сеть, от рецепторов на поверхности клетки до генов в ядре, можно рассматривать как вычислительное устройство; и, как и другое вычислительное устройство — мозг, она ставит перед нами одни из самых сложных биологических вопросов. Мы можем идентифицировать составляющие и узнать, как они работают по отдельности.
Мы можем понять, как небольшие наборы компонентов работают вместе в качестве -1 нн нн, пллзмлтическля МЕМБРАНА цитозоль ИЦ61К еог твепааимвявв.,) ., С ' ''...48иаьнпсвйг(овьетаиявь( Рис. 15.70. Некоторые рассмотренные в данной главе протеинкиназы. Показаны размер и расположение катзлитических доменов (темно-зеленьге). Во всех случаях длина кзтвлитического домена составляет около 250 аминокислот.
Зти домены во всех аминокислотных последовательностях похожи, вероятно, они произошли от одной первичной кинззы (см. также рис. 3.66). Обратите внимание, что все представленные тирозинкинззы связаны с плазматической мембраной (гак связаны через рецепторы цитокинов — см. рис. 15.68], в большинство серин-треониновых киназ расположено в цитозоле. регуляторных единиц. Но систему как целое понять гораздо сложнее.
Не потому, что система сложная, а потому, что ее поведение зависит от количественных ха рактеристик молекулярных взаимодействий, а для большинства животных клеток мы располагаем лишь приблизительной качественной информацией. В бактериальных клетках сигнальные пути менее запутаны, и для них проше получить точные количественные данные.
Это дает возможность подробно описать работу целой сигнальной системы, по крайней мере для одного конкретного аспекта поведения бактериальной клетки и контролирующих его сигналов. Здесь мы рассмотрим один такой пример, в котором бактерия реагирует на внешние сигналы, воздействие которых опосредуется сопряженными с ферментами рецепторами. Эти рецепторы, как и описанные выше, представляют собой киназы, но другого типа. 15.3. г 7. Бактедиаяьный кемотаксис зависит от двуккомпонентного сигнального пути, активируемого связанными с гистидинкиназой рецепторами Предположительно, многие механизмы химической сигнализации между клетками мнопжлеточных животных эволюционировали от механизмов, использующихся 1446 Часть!Ч.
Внутренняя организация клетки одноклеточными организмами для ответа на химические изменения окружающей среды. В самом деле, оба типа организмов используют некоторые общие внутриклеточные медиаторы, например циклические нуклеотиды и Саз'. Одним из наиболее изученных ответов одноклеточных организмов на внеклеточные сигналы являются хемотаксические ответы, при которых движение клеток происходит в сторону источника химического соединения или от него. Мы закончим раздел о сопряженных с ферментами рецепторах рассмотрением бактериальиого хемотакеиса, который ярко иллюстрирует роль адаптации в ответе на химические сигналы. Хемотаксический ответ опосредуется сопряженными с гистидиикииазами рецепторами, активирующими двухкочпонентный сигнальный путь.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
