Б. Альбертс, А. Джонсон, Д. Льюис и др. - Молекулярная биология клетки (djvu) (1129766), страница 294
Текст из файла (страница 294)
Если клетки будут просто делиться без роста, они будут становиться все меньше, и размер целого организма меняться не будет. Как обсуждалось ранее, для роста, деления и выживания животных клеток обычно требук>тся внеклеточные сигналы (см. Рнс. 15.8). Представители семейства сигнальных белков инсулиноподобных факторов роста (1Ог), например, стимулируют выживание и рост различных типов животных клеток.
Они связывают специфические КТК (см. рис. !5.52), активирующие Р13-киназу, синтезирующую РК3,4,5)Рз. Р1рз рекрутирует к плазматической мембране две несущие РН-домены протеинкиназы — АИ (также известную как протеинкиназа В, или РКВ) и фосфоиггозитид зивисимую протевнкв назу 1 (РЬозр)то)поз)1)с)е с)ерепс)епг Ргогегп К)паве 1, РОК1), что приво дит к активации АИ (рнс. 15.64).
Активированная АИ фосфорилирует различные белки мишени плазматической мембраны, цитозоля и ядра. В основном, действие А)с( заклктчается в инактивации белков, но в результате зто приводит к усилению выживания и роста клеток. сигнал выживания й Р1(4,5)Рэ - ММ -::-: ' .' - ' -: гатов ЦИТОЗОПЬ РКЗ.45)рэ домены активированная Р13-киназа к квпмзгяя Ам диссоциация " -"-~Мм"'--- нвактивныи белок-ингибитор апоптоза вхтивныи белок-инпзбитор апоптозв Рис.
15.б4. Один из путей пимуляции выживания клеток Р)зчгинаэой. Вне клеточный сигнал выживания активирует ЯТК, которая рекрутирует и активирует РВ-к и иззу. Р13-кина за синтезирует Р1(3 4 5) Р, который служит сзйтом доки нга двух серии-трепи и новых к и паз, несущих РН-домены Акт и фосфои нов итал-ззвисимой киназы РОК1. В результате эти киназы сближаются около плазматической мембраны. Акг фосфорилируется по серн ну третьей к и навей (обычно готов), которая изменяет конформзцию Акт таким образом, что РОК1 теперь может фосфорилировать Акт по треонину и активи ровать ее.
Актнвированная АИ диссоциирует от плазматической мембраны и фосфорилирует различные белки-мишени, включая белок Взд . Нефосфорилировз нный Взб удерживает один или несколько белков-ингибнторов апоптоэз (семейства В!с2 — см. главу 1В) в неактивном состоянии. После фосфорилировзния Взг) высвобождает ингибиторные белки, которые начинают блокировать апоптоз и стимулировать таким образом выживание клетки.
Квк показано, фосфорили рова нный Взд связывается с универсальным цитоплазматическ им белкам 14-3-3, который блокируетзктивность Взг). Например, А)с1 фосфорилирует цитоплазматический белок, носящий название Вагг', который в нефосфорилированном состоянии стимулирует анопотоз — заиро граммированную клеточную смерть (см. главу 18). Фгэсфорилирование Вас1 киназой АИ создает фосфосериновые сайты связывания каркасного белка г4-3 э, который депонирует фскфорилированный Вас1 и блокирует его.
В результате происходит стимуляция выживания клеток (см. рис. 15.64). Сигнальный путь РИ-киназа-АИ сигнализирует клетке расти посредством более сложного механизма, зависящего от крупной серии треониновой киназы ТО1с (Татде1 о( Каратустп — мшпень рапаэгиг4вна, бактериального токсина, инактивирующего зту киназу и используемого в медицине в качестве иммуносупрессора и противоракового лекарства). ТОК обнаружили в дрожжах при генетическом скрининге в поисках устойчивости к рапамицину; в клетках млекопитающих она называется тТОК.
ТОК в клетках существует в двух функционально различных мультибелковых комплексах. В клетках млекопитающих тТОК комплекс 1 содержит белок гар(ог; этот комплекс чувствителен к рапамицину и стимулирует рост клеток, способствуя синтезу рибосом и белков и ингибируя деградацию белков. Комплекс 1 также способствует росту и выживанию клеток за счет стимуляции за хвата питательных веществ и метаболизма. тТОК комплекс 2 содержит белок ггс(ог и не чувствителен к рапамицину; он способствует активации /Й( (см. рис. 15.64) и регулирует актиновый цитоскелет через КЬо семейство СТРаз.
вТОК комплекс 1 обрабатывает входящие сигналы от нескольких источников, включая внеклеточный сигнальные белки факторы роста и питательныс вещества, например аминокислоты, способствующие активации тТОК и стимулирующие рост клеток. Факторы роста активируют тТОК, как правило, в сигнальном пути Р)3 кивала.А)сЕ А)с( опосредованно активирует юТОК комплекса 1 путем фос. форилирования и, следовательно, ингибирования белка ОАР, носящего название Тзс2. Тзс2 воздействует на мономернукт родственную Кав СТРазу КЬеЬ (см. таблицу 15.5, стр. 1423). В активной форме КЬеЬ (КЬеЬ СТР) активирует тТОК. Таким образом, А)с( активирует ШТОК и способствует росту клеток (рис.
15.65). Мы рассмотрим, как тТОК стимулирует синтез рибосом и белков в главе 17 (см. рис. 17.65). активный Тэс2 неактивный НЬеь (ПЬеь-СОР) активный Кпео (НЬеь-ОТР) неактивный гпТОН (в комплексе 1) Рис. 15.65. Активация гпТОй в сигнальном пути РГЗ-кинвзв-Акт а) В отсутствие внеклеточных факторов роста Тзс2 (КЬеЬ-6АР) блокирует КЬеЬ; тТОК-комплекс 1 неактивен, и клетки не рвпуг. 6) В присутствии факторов роста акти вированнв я Айт фосфорилирует и ингибирует Тзс2, способствуя активации КЬеЬ.
Активироввнный в) -: ЕЕЕфАЕЮРАИФТА.: б) ЕЕзф))йгОРАЕРОСТА- КЬеЬ(КЬеЬ 6ТР)„имулир„,тэктнвацию гпТОК-комплексэ 1, который в свою е к си в на я Р ) 3 к и н ее о ч е Р е А ь с и о со б в У е ' Р о ~ «е о к . Н в рис. 15.64 показано, квк факторы роста (или сигналы выживания) актнвирукпАКт. МАР-кинвзв Егй (см. рис. 15.60] также активная Ахт может фосфорилировэть и ингибировать Тзс2 и, следовательно, эктивиро- 1 вать мТОК. Таким образом, сигнальные пути Р!3-киназэ-Айт и йвз-МАР-кинэзв неактивный Твс2 сливвкпся нэ готов комплекса 1 и стимулируютт рост клеток. Тзс2 — это сокращение от тоЬегооз зс)егойз рготе!п 2 (белок туберозного склероза 2).
Тзс2 и Тзс1 образуют гетеродимер (не показано); название этих белков объясняется тем, что мутации в якэком-либо из их генов приводит 7 к развитию генетического заболевания гпубероэного склерозе, при котором в мозге и других частях тела образуются доброкачественные опухоли, содержахпеТки.не РАстут щие очень крупные клетки 1 5.3.11.
Сигнальные пути, активируемые ЙТК и СтРСЙ, пересекаются Ранее упоминали, что КТК и ГгРГК активируют несколько общих внутри клеточных сигнальных путей. Например, оба типа рецепторов могут активировать инозитолфосфолипидный путь, запускаемый фосфолипазой С. Более того, даже если они активируют разные пути, эти пути могут пересекаться н» некоторых белках мишенях.
На рпс. (5,66 показаны оба типа сигнальных пересечений и суммированы пять параллельных внутриклеточных сигнальных путей, которые мы обсудили: один из них запускается ГРГК, два — КТК и два — обоими типами рецепторов. 15.3.12. Активность связанных с тирозинкиназами рецепторов зависит от цитоплазматических тирозинкиназ Активность многих поверхностных рецепторов зависит от фосфорилирования по тирозину, несмотря на то что сами эти рецепторы не несут собственного тиро- сигнальная б-белок фосфопипаэа С Р(зчгинаэа (Рэ диаципглицерин Рок( кель моду хин ээа МАР-кинаэы Рис. 1$.66. Пять параллельных внутриклеточных сигнальных путей, активируемых йТК и бРСй. В данном гипотетическом примере пять киназ (желглые) в конце каждого сипчального пути фосфорилируют белки-мишени (красные), многие из которык фо сфор и лиру ются несколькими киназэ ми.
Фосфоли пазы С, активируемые двумя типами рецепторов, относятся к разным типам: бРСй активируют Р(С(), а йТК— РГСт (не показано). Некоторые бРСй также могуг активировать йаэ, но делают это независимо от бгь2 посредством йэз-бЕР, эктивируемого Саэ' и диацилглицерином (не показано). б-белок аденипип- циклаэа циклический АМР 16ЗГ КвтиаяИЗЗЦИя ПОВЕРХНОСТКЫгк рвз(ЕПт~зр(ЭВ 1437 Яаэ-ббр (боэ) ! Р((3,4,6)рэ йаэ кинаэа кинаэы )чЗ(), Часть )тг. ВНУтрвнидяя организация КяеткИ, зинкиназного домена. Они зависят от цитоплазматических тирозинкиназ.
которые связываются с рецепторами и фосфорилируют различные белки мишени. включая несущие лиганд рецепторы. Таким образом, механизм действия связанных с тирозинкинааамн рецепторов похож на механизм дейсгвия КТК, за исключением того, что их киназный домен кодируется другим геном и нековалентно связан с полипеп тидной цепью рецептора. К данной категории рецепторов относятся разнообразные классы белков, вк.лючая рецепторы антигенов и интерлейкинов лимфоцитов (см.
главу 25), рецепторы интегринов (см. главу 19) и рецепторы различных цитокинов и некоторых гормонов. Как и КТК, многие рецепторы этого типа либо исходно образуют димеры (рис. 15.67) либо димеризуются при связывании лиганда. Некоторые рецепторы данного типа зависят от представителей самого крупного семейства цитоплазматических тирозинкиназ млекопитающих -- семейства Ягс (см. рис. 3.10 и 3.59), в которое входят Ягс, 'г'ез, гдг, Гуп, 1 с)г, 1.2п, Нсгг и В(гт. Все эти протеннкиназы несут домены 5Н2 и 5НЗ и располагаются на цитоплазматической стороне плазматической мембраны, где они удерживаются частично за счиг взаимодействия с трансмембранными рецепторами, частично — за счет ковалентного связывания с липидными цепями. Различные представители семейства связаны с различными рецепторами и фосфорилируют перекрываюгциеся, но разграниченные наборы белков. мишеней.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
