Б. Альбертс, А. Джонсон, Д. Льюис и др. - Молекулярная биология клетки (djvu) (1129766), страница 289
Текст из файла (страница 289)
Как отмечалось ранее, ответ на спгмуляцию может быть быстрым только если механизмы инактивации также быстры. Поэтому у клеток есть эффективные механизмы быстрого разрушения (и повторного синтеза) циклических нуклеотидов и забуферивання и удаления цитоплазматического Саз', а также инак- ЭО2, Сигнализация поерюдствомпоееРгпкгстнЫХСОПРяжЕнныд Рейерторов 1413 Рис. 15.50. Усиление выэввнного светом каталитического каскада в палочках позвоночных.
Красными стрелками от- мечены этапы, нэ которых происходит усиление. Толщина стрелки условно указывает нэ величину усиления. одна молекуле редопаенв , -паглощевг один,фасон тивации активировашгых сигналом ферментов и ионных каналов. Это необходимо не только для выключения сигнала, но и для определения состояния покоя, в котором начинается ответ.
В цепи передачи сигнала регулироваться может каждый белок, включая сам рецептор, что мы сейчас и обсудим. вктивируетои 500 молекул о-белке (трвнадуцинв), лгдролиэуепэг 10' молекул циклического ОМР СИГНАЛ ПЕРЕДАЕТСЯ В МОЗГ 15.2,11. Десенсвгбипизация СэРСВ заввг- вэтивиргатая 500 мсэгвкул сит от фосфорэглэгровамия Рецеп~оров сОМРМфо™еФ И. Реэы Если клетки мишени продолжительное время подвергаются воздействию больших концен граций стимулирующего лиганда.
они могут стать г)егенсибгглгэзирогганггьсни, или, иными словами, адаптироваться. Для этого существует несколь ко механизмов. Важным классом таких механиз мов является изменение количества или состояния 1 рецепторпых молекул. эекгхкеаэгая Для СРС1с существует несколько режи 250 кепкхгных каналов мов десенсибилизации (см. Рис.
15.29): (1) При ггнактиеации рецепторы изменяются таким об разом, что бо.льше не могут взаимодействовать с Сг белками. (2) При депоггироаанигг рецепторы временно перемещаются внутрь клетки (интер 10'-10' ионов Ма' нв'вкадвт'е кпепгу. иализуются) н становятся недоступными для ли твида. (3) При даун регуляции рецепторы раз рушаются в лизосомах после иптернализации. В любом случае, десенсибилизация СгРСК основывается на их фосфорилировании фермен тами РКА, РКС или представителями семейства СРСК-кивав (ОРСК Кгпаве, СКК), в число которых входит родопсип специфическая кииаза КК, участвующая в описанной выше десенсиби лизации фоторецепторов палочек. 01сК фосфорилируют серины и треонины на СгРСй, но только после того, как связывание лиганда привело к активации рецептора.
Это обьясняется тем, что активированный рецептор аллостерически активирует СКК. Как и в случае родопсииа, после фосфорилирования рецептора он с высоким сродством связывается с одним из белков семейства аррестинов (рис. 15.51). Связанный аррестин может вносить вклад в процесс десенсибилизации двумя способами. Во-первых, он не дает активированному рецептору взаимодействовать с Сг белками.
Во вторых, он служит адаптерным белком, способствующим связыванию 15.3. Сигнализация поверхностных рецепторов 1415 РКС, РКА и СаМ. киназы фосфорилируют определенные белки-мишени по серинам и треонинам и, такич образом, изменяют активность белков. В каждом типе клеток содержится свой характерный набор белков-мишеней, регулируемых таким образом. Это позволяет клетке по-своему отвечать на малые внеклеточные медиаторы. Актпивируемые ОРСК внупгриклетпочные сигнальньге каскады значительно усиливают ответ, в результате чего связывание одной молекулы лиганда с рецептором приводит к изменению тысяч молекул белков-мишеней.
Отве пы, опосредуемые ОРСК быстро затухают после удаления внеклеточного сигнала: а-субьединица О-белка стимулируется своим белком-мишенью или К05 и инактивируе пся за счет гидролиза связанного ОТР до ООР; 1Р быстро дефосфорилируется липидфосфатазой или фасфорилируется липидки пизой; циклические нуклеотиды гидролизую пся фосфодиэстеразами; Саг' быстро откачиваетпся из цитозоля; и фосфорилированные белки дефосфорилируются протеинфосфатазами.
Активированные ОРСК фосфорилируются ферментами ОКК, что индуцирует связывание с ними аррестинов. Связанный аррестин предотпврагцает взаимодействие рецепторов с 0-белками и индуцирует их эндоцитоз, что приводит к десенсибилизации или продолжению сигнализации посредс пном рекру пированных аррестином сигнальных белков. 15.3. Сигнализация посредством сопряженных с ферментами поверхностных рецепторов Как и ОРСК, сопряженные с ферментами рецепторы — зто трансмембранные белки, лиганд-связывающий домен которых располагается на внешней поверхности цитоплазматической мембраны.
Однако вместо цитоплазматического домена, сопряженного с тримерным Ст-белком, их цитоплазматический домен сам по себе обладает ферментативной активностью или напрямую связывается с ферментом. Если СРСК имеют семь трансмембранных сегментов, то каждая субъединица сопряженного с ферментом рецептора обычно имеет один.
ОРСК и сопряженные с ферментами рецепторы часто активируют одни и те же сигнальные пути, и часто неочевидно, почему данный внеклеточный сигнал активирует один класс рецепторов, а не другой. Существует шесть основных классов сопряженных с ферментами рецепторов: 1. Тирозинкиназные рецепторы напрямую фосфорилируют определенные тирозины на самих себе и небольшом наборе внутриклеточных сигнальных белков.
2. Связанные с тирозинкиназами рецепторы сами по себе не обладают ферментативной активностью, но напрямую рекрутируют цитоплазматические тирозинкиназы для передачи сигнала. 3. Рецепторные серин-треониновые киназы напрямую фосфорилируют определенные серины или треонины на самих себе и на неактивных белках-регуляторах генов, с которыми они связаны. 4.
Связанные с гистидинкиназами рецеппгоры активируют двухкомпонентный сигнальный путь, в котором киназа фосфорилирует саму себя по гистидину и затем быстро переносит фосфорильную группу на второй внутриклеточный сигнальный белок. 5. Гуанилилциклазные рецепторы напрямую катализируют в цитозоле синтез циклического ОМР, служащего, как и циклический АМР, малым внутриклеточным медиатором. 141 6 Часп 1Ч. Внутренняя организация клетки 6. Рецептор-подобные тирозинфосфатазы удаляют фосфатные группы с тирозинов специфических сигнальных белков. (Они называются «рецептор-подобными» потому, что до сих пор не были обнаружены их лиганды, и, следовательно, их рецепторная функция остается под вопросом.) Мы сконцентрируем наше рассмотрение на первых четырех классах и начнем с тирозинкиназных рецепторов — наиболее распространенных сопряженных с ферментами рецепторов.
15.3.1. Активированные тирозинкиназные рецепторы (ЙТК) фосфорияируют сами себя Множество внеклеточных сигнальных молекул действует посредством тирозинкиназных рецепторов (КесерСог Тугогйпе К!вазе, КТК). В других разделах данной книги упоминаются эпидермальный фактор роста (Ер!бетша! Огов'СЬ ГасСог, ЕОГ), тромбоцитарный фактор роста (Р1аСе!еС-Рег)чей ОгозтСЬ ГасСог, РРОГ), фактор роста фибробластов (Г!ЬгоЫазС ОгознСЬ ГасСог, РОГ), фактор роста гепатоцитов (НераСосуСе ОгоюСЬ ГасСог, НОГ), инсулин, инсулиноподобный фактор роста-1 (1пвц! !и-! Йе ОгознСЬ ГасСог-1, !ОГ(), фактор роста эндотелия сосудов (Чазсп!аг Епс1оСЬе1!а! ОговСЬ ГасСог, Ъ'ЕОГ), колониестимулирующий фактор макрофагов (МасгорЬайе-Со!опу-БС)то1аСтй ГасСог, МС5Г) и нейротрофины, включая фактор роста нервов ~Оретте ОговСЬ Гас(ог, )ЧОГ).
Многие связанные с гюверхностью клетки внеклеточные сигнальные белки также воздействуют на КТК. Эфрины — это самый крупный класс таких мембраносвязанных лигандов; у человека их было обнаружено восемь. Помимо других функций, они, стимулируя ответы притягивания или отталкивания, способствуют направлению миграции клеток и аксонов вдоль определенных путей в процессе развития животных (смотри ниже и в главе 22). Рецепторы эфринов, носящие название ЕрЬ-рецепторов, также являются одними из наиболее многочисленных КТК; в человеческом геноме они кодируются тринадцатью генами. Зфрины и ЕРЬ-рецепторы необычны тем, что они могут одновременно играть роль как лиганда, так и рецептора; при связывании с ЕрЬ-рецептором некоторые эфрины не только активируют рецептор, но и сами активируются и передают сигнал внутрь экспрессирующей эфрин клетки; таким обршзом, изменяется поведение как клетки-мишени, так и сигнализирующей клетки.
Такая двунаправленная сигнализация между эфринами и ЕрЬ-рецепторами необходима, например, чтобы не дать некоторым соседним группам клеток смешаться друг с другом в процессе эмбрионального развития. У человека около 60 генов кодирует КТК. Эти рецепторы можно подразделить на 16 и более структурных подсемейств, каждое из которых обладает собственным комплементарным набором белковых лигандов. На рис. 15.52 представлены семейства КТК, встречающиеся у животных, а в таблице !5.4 перечислены некоторые их лиганды и функции. Связывание сигнального белка лиганд-связывающим доменом снаружи клетки позволяет внутриклеточному тирозинкиназному домену фосфорилировать определенные боковые цепи тирозина на самом рецепторе и на внутриклеточных сигнальных белках, которые последовательно связываются с фосфорилированнымн тирозинами рецептора.
Как связывание внеклеточного лиганда активирует киназный домен на другой стороне плазматической мембраны? В случае ОРСК считается, что связывание лиганда приводит к изменению ориентации нескольких трансмембранных а-спиралей относительно друг друга, в результате чего изменяется относительное положение иммуногпобупин- подобный домен обогвщенн цистеином домен ктин-111- домен тирозинкинвзный домен взмвтическея брвнв рецептор ~ рецептор рецептор ЕРЫ ЕОР НОР РОР рецептор инсулиновый рецептор рецептор Рецептор, РООР, тгЕОР рецептор рецептор 1ОР1 МСЗР Рис.
25.52. Некоторые подсемействе йтК. Представлены только один или два представителя каждого подсемейства. Обратите внимание, что тирозинкиназный домен у неноторых подсемейств прерывается коблзстью кинззной встзвкиз. Функциональные роли большинства обогащенных цистеином, иммуноглобулин-подобных и фибронектин-а1-подобных доменов до сих пор неизвестны. Некоторые лигзнды и характерные ответы представленных рецепторов перечислены в таблице 154. цитоплазматических петель. Однако сложно представить, как конформацнонная перестройка могла бы распр<ютраниться через липидный бислой посредством един ственной трансмембранной гх спирали.
Поэтому в случае многих тсТК связывание лиганда вызывает димеризацию рецептора, и киназные домены двух рецепторов сближаются (пример рассмотренного выше инг)уцироаатгого сближения) и активи руются за счет перекрестного фосфорилирования по нескольким тирозинам. Этот процесс носит название траттсаатофосфорилироеания (рис. 15.53, а). Благодаря тому что для активации рецептора необходима его димеризация, достаточно просто инактивировать конкретный КТК и определить его роль в клеточном ответе.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
