Б. Альбертс, А. Джонсон, Д. Льюис и др. - Молекулярная биология клетки (djvu) (1129766), страница 301
Текст из файла (страница 301)
Таким образом, первичная ресничка служит центром сигнального пути Нес()(еЬо)(, и в ней также концентрируются белки 01). Благодаря этому, по-видимому, увеличиваются скорость и эффективность сигнального процесса. Нес(йеЬой-сигнализация способствует пролиферации клеток, и избыточная активность пути может привести к раку. Например, инактивирующие мутации одного из двух генов Расс!тег1 человека, приводящие в избыточной Нег)йеЬой-сигнализации, часто встречаются при базально-клеточной карциноме кожи — самой распространенной форме рака у представителей европеоидной расы. Малая молекула циклопамин, синтезирующаяся луговой лилией, используется для лечения раков, связанных с повышенной Нес)пеЬод-сигнализацией. Циклопамин блокирует путь Нег(пеЬо)( за счет связывания 5шоо(Ьепес( и блокировки его активности.
Впервые его обнаружили благодаря тому, что он вызывает серьезные дефекты потомства у овец, питающихся такими лилиями. Одним из таких нарушений является развитие единственного центрального глаза (циклопия), которое также встречается у мышей с пониженной Нег(йеЬой-сигнализацией. 15.4.4. Многие стрессовые и воспалительные стимулы опосредованы йгкВ-зависимым сигнальным путем Белки Хгк — это латентные регуляторы генов, встречающиеся почти во всех животных клетках и играющие центральную роль во многих стрессовых, воспалительных и врожденных иммунных ответах.
Эти ответы являются реакцией на инфекцию нли травму и способствуют защите находящихся в состоянии стресса многоклеточных организмов и их клеток (см, главу 24), У животных чрезмерный или несоответствующий обстоятельствам воспалительный ответ способен повредить ткани и вызвать боль, а хроническое воспаление может привести к раку; как и в случае сигнализации ттсгп( н Нсч)пеЬоп, повышенная активность )х)гкВ-сигнализации свойственна нескольким видам рака человека. Белки 1)гкВ также играют важную роль в нормальном развитии животных.
Например, представитель семейства Ь)гкВ йгозор)г(1а, белок Оогза1, играет ключевую роль в формировании дорсо-вентральной оси развивающегося зародыша мушки (см. главу 23). В животных клетках сигнальный путь 1>)гкВ активируется различными поверхностными рецепторами. Рецепторы ТоИ дрозофилы и То! 1-подобньге рецепторы позвоночных, например, узнают патогены и активируют данный путь за счет запуска ответов врожденного иммунитета (см.
главу 24). Этот путь также активируется рецепторами фактора некроза оггухолей а (Титог )чесгоз(5 гас(ог а, Т)г1г а) и интерлейкином-1 (П вЂ” 1) — цитокинами позвоночных, играющими ключевую роль Рис. 15.78 Нег(зейве-сигнализация у дрозофилы. о) В отсутствие Нег)Кепок, белок Рвтснег) удергкивзет 5пюотнепег) во внугриклеточных везикулзх в неактивном состоянии. Белок С! в цитоплззме связан с комплексом деградации белков, включающим в себя серии-треониновую кинззу Гщед и каркасный белок Созтз)2. Созга!2 рекрутирует три другие протеинкинззы (РКА, 65КЗ и СК1), фосфорилирующие С!. Фосфорили рова нный С! убиквитинируется и расщепляется в протевсомах (не показано) с образованием репрессорз транскрипции, накапливающегося в ядре и инзктивирующего гены-мишени Нег)Венок.
б) Связывание Нег)Венок с !Ное и Ратснес) снимает ингибировзние 5пюогнепед. 5пюотнепег) фосфорилируется кинвззми РКА и СК1 и переносится в плвзмвтическую мембрану, где он рекрутирует Розег) и Созга)2. Созга)2 вы свобоящвет три другие кинзвы и нерв сщепле нный С!. Полноразмерный белок С! накапливается в ядре и активирует транскрипцию генов-мишеней Нег(Веною Белки )Нок млекопитающих называются ВОС и Соо. Многие тонкости пути мзлоизучены, включая роль емеле.
'1962 ' Часть !17.8йутранняя с)рганнаацз)я кяеткн в запуске воспалительного ответа. 11. 1, То!1 и То1! подобные рецепторы относятся к одному белковому семейству, тогда как ТХГ принадлежит другому семейству; однако все они активируют )ч)ГКВ гю сходным механизмам. В активированном состоянии они запускают мультибелковый каскад убиквитинирования и фосфорилирования, высвобождающий ХГКВ из ингибиторного белкового комплекса. В результате, )ч)ГКВ переносится в ядро и включает транскрипцию сотен генов.
участвующих в воспалительном и врожденных иммунных ответах. У млекопитающих обнаружено пять белков ХГкВ Осе)А, Яе1В, с-)се1, ХЕКВ1 и ХЕКА), образующих разнообразные гомодимеры и гетеродимеры, каждый из которых активирует свой собственный специфический набор генов. Ин!мбитор ные белки 1кВ связываются с димерами и удерживают их в неактивном состоянии в цитоплазме покоящейся клетки. У млекопитающих встречается три основных белка 1кВ (1кВ а, )) и с), и сигналы, высвобождающие димеры ХГКВ, инициируют сигнальный путь. приводящий к фосфорилированию, убиквитинированию и после дук>щей деградации белков 1кВ, с)зосфгтрилирование 1кВ опосредуется )кВ киназой (! КК) —.
мультибелковьгм комплексом, содержащим две серии-треониновые киназы (!ККа и 1КК)3) и регуляторный белок ЛгЕМО (ХГКВ Еззепгга! Мог1!)(ег — основ ной модификатор ХГкВ), или 1ККТ (рис. 15.79). гример ТИГа реце вктивироввнный комплекс )КК ~ ИГ ФФСМ7ВИДИРФ7)ГВ:::. -::УЮФйф)МИЮ)йй!))Г)КЙ Е)В1)зАДМДУВВ)вв ковктиввтор = 'ПВЕгбйй7Ф .к ааихь": / х 'ВЬЮ))ОВО)1(Е)бВйе «В Рис.
15.79. Активация ИГкВ-нуги белком ТИГа. ТИГа и его рецепторы представляют собой гримеры. Связывание ТИ Га приводит к перестройке кластера цито илззматических доменов рецепторов, которые начинают рекрутировать различные сигнальные белки. Это приводит к активации серин-треониновой протеинкиназы, фосфорилирующей и вктивирующей 1кВ-киназу !1КК). 1КК вЂ” это гетеротример, состоящий из двух киназных субьединиц ВККо и 1ККР) и регуляторной субьединицы ИЕКЯО. 1ККВ фосфорилирует гкВ по двум серинам, что помечает белок для убиквитинировзния и деградации в протевсомах.
ВысвобокгГ)е нный И ГкВ переносится в ядро, где вместе с белками-коз кти заторам и стимулирует транскрипцию своих генов-мишеней. 15.4. Сигнальные пути 1463 Среди генов, активируемых высвобожденным ЫГкВ, —. ген, кодирующий 1кВа, одну из трех изоформ, инактивируюших ХГкВ в цито:юле покояшихся клеток. Такая активация приводит к повторному синтезу белка 1кВа, который связывает ЖГкВ и вновь его инактивирует, создавая петлю отрицательной обратной связи (рис. 15.80, а). Эксперименты по изучению вызываемых ТХГа ответов и их компьютерное моделирование показали, что отрицательная обратная связь приводит к образованию двух типов ХГкВ-ответов в зависимости от продолжительности стимула ТЫГа.
Короткий стимул (меньше часа) вызывает непродолжительную активацию МГкВ, не зависящую от продолжительности стимула Тг1 Гец отрицательная обратная связь через 1кВа отключает ответ примерно через час. Более длительное действие ТХГа, с другой стороны, приводит к медленным колебаниям активации ХГкВ, при которых за активацией следует опосредованная!кВа инактивация, затем разрушение 1кВа и реактивация ХГкВ, и так далее; колебания сохраняются несколько часов и затем затухают, даже при поддержании стимула.
Важно отметить, что для двух типов ответов характерны разные профили экспрессии генов, поскольку некоторые гены-мишени МГкВ активируются только при продолжительной колебательной активации МГкВ (рис. 15.80, б, в и г). Отрицательная обратная связь через 1кВа необходима для обоих типов ответов: в клетках, в которых 1кВа отсутствует, даже короткое воздействие Тг(Гп приводит к постоянной неколебательной активации ХГкВ и экспрессии всех ХГкВ-чувствительных генов. До сих пор мы рассматривали межклеточную сигнализацию животных с небольшими отклонениями в сторону дрожжей и бактерий.
Но внутриклеточная сигнализация для растений не менее важна, хотя механизмы и молекулы значительно отличаются от животных, как мы увидим дальше. Заключение Некоторые сигнальные пути, играющие особенно важную роль в развитии животных, зависят от протеолиза как метода контроля активности и локализации латентных белков-регуляторов генов.
Рецепторы Хо(сй сами по себе являются латентными регуляторами, актиеируемыми расщепление,ч, когда с ними связывается белок х)еаза (или родственный ему лиганд) другой клетки. Отщепленный цитоплазматический домен Хогсй мигрирует в ядро и стимулирует транскрипцию Хо(сп-чувствительных генов.
С другой стороны, в ЪЪ п(,х~3 катениноеом сигнальном пути протеолиз латентного белка регулятора гена ~3-катенина ингибируется, когда секретируемый белок И'п1 связывается с рецепторными белками Гг(гг(ед и ЕКР; в результате )1-катенин накапливается в ядре и активирует транскрипцию генов-мишеней Юпб Неддепод-сигнализация у мушек похожа на К'п1-сигнализацию. В отсутствие сигнала, бифункциональный цитоплазматический белок-регулятор генов Сг протеолитически расщепляется с образованием репрессора транскрипции, поддерживающего молчание Неддейод-чувствительных генов. Связывание Нейдепод с его рецепторами (Ра(с)гед и 1Нод) ингибирует протеолитический процессинг Сг; в результате нерасщепленная форма Сг накапливается в ядре и активирует транскрипцию генов-мишеней Неадепод.
При сигнализации Хо1сгь РГп1 и Нейдейод внеклеточный сигнал приводит к переключению между репрессией и активацией транскрипции. Сигнализация посредством латентного белка-регулятора генов ХркВ также зависит от протеолиза. Белок ХркВ в норме поддерживается в цито- !464 .'Часть)ТГ.Внутрдннянортаниаация кдетки сигнал ТМЕ внеклеточный сигнал х 8 о— о часы 6) гйндакпючеи,геинахзкпкжан ! Ва ~ МЕкВ й а х о-- часы ген (кВа е) гйяАакпкх)ан ген.'В:аюаач)зн КЛЮЧ количество ядерного МЕкВ экспрессия гена А экспаессия гена В ВИИИИИИ|ИИ время в минутах а) Рис.
15.80. Отрицательная обратная связь в сигнальном пути МГкВ вызывает колебания активации МГкВ. а) Схема того, как активироаанный МГкВ стимулирует транскрипцию )кбгд белковый продукт которого удерживает МГкВ в цитоплазме; если стимул постоянен, новосинтезироеанный белок )кВи будет впоследствии убикеитинироеан и разрушен, что приведет к высвобождению МГкВ, его возвращению в ядро и активации транскрипции (см. Рис. 15.79).
6) Короткий стимул ТМГа вызывает единственный непродолжительный пик активации МГкВ, нарастающий втечение минут и затухающий примерно через час. Этот ответ запускает транскрипцию гена А, но не гена В. в) Постоянное воздействие ТМГи в течение 6 часов приводит к затухающим со временем колебаниям активации МГкВ.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
