Биохимия 2 (1984) (1128710), страница 58
Текст из файла (страница 58)
20. Биосинтез лниидов н стерондных гормонов Таблица гол. Лызсорозеииы плазмы Тип Главные полипепкиим Плотность, с/амз с 0,94 Апа-А, ало-в, апо-С Хиломикролы Липопратеиим олень низкой плотности (лОнп) 0,940-Кооб Ало-в, ало.С, апо-Е Липалразеиим лизкой олотлости !лнп! Липопротеиим высокой плотности отвп! Апа-В кюб-ПМЗ Ало-А з,абэ Кгза Часзь 111. Бноснлтез 218 предшесзвенпиков макромолекул 20Л6. Холестерол и другие липиды переносятся к органам-мтпеиям с помощью различных лнпопротеннов Холестерол, триацилглицеролы н другие липиды транспортируются жидкостями организма с помощью ряда липопротеинов, которые классифицируют по плотности (в порзщке возрастания) (табл.
20.!): хиломикроны, липапратеины очень низкой плотности (ЛОНП), липапратеины низкой плотноснш (ЛНП) и лилапротеины высакпй плотности (ЛВП). Эти липопротеины состоят из гидрофобного липидного ядра, окруженного полярными липидами и оболочкой из апобелков. К настоящему времени вьщелено и охарактеризовано восемь типов апобелков: апо-А-1, апо-А-11, апо-В„ апо-С-1, апо-С-11, ало-С-Ш, апо-О и апо-Е. Этн комплексы салюбилизируют еильногидрпфабные липиды.
Кроме того, белки входящие в состав этих комплексов, несут сигналы, регулируюшие поступление определенных лилидал в спек)ийлические ткани- мишени и выход липидав из этих тканей. Липопротеины плазмы синтезируются и секретируются печенью и кишечником. Хиломикраны, самые крупные липопротеины, переносят трнацилглицеролы, холесгерол и другие липиды пищи из кишечника в жировую ткань и печень. Они имеют очень низкую плотность ( с 0,94 г/смз), так как богаты триацилглицеролами, и содержат менее 2;; белка.
Триацилглицеролы в составе хиломикронов за несколько ми- нут гндролизуются липазами в капшшярах жировой ткани и других периферических тканей. Обогащенные холестеролом остатки хиломикронов, так называемые остаточные частицы, поглощаются печенью. Ливапротеины пчела низкой нлотпасти синтезируются главным образом в печени. ЛОНП доставчяют новосинтезированные в организме триацилглицеролы к жировой ткани. Те ЛОНП, которьае не попадают в жировую ткань, превращаются в лилопротеины низкой плотности, богатые эфирами холестерола. Большая часть холестерола в ЛНП находится в виде эфира линолевой кислоты = полиеновой жирной кислоты. Роль ЛНП заключается в переносе холестерола к периферическим тканям и регуляции синтеза холестерола де почо в этих тканях; этот аспект мы рассмотрим ниже.
Липопратеиньз высокой плотности синтезируются в печени; они богаты фосфолипидами и холестеролом. Одна из функций ЛВП состоит в переносе холестерола от периферических тканей к печени. 20.17, Рецепторы лнпопротеипов низкой плотности играют ключевую роль в регуляции метаболизма холестерола Холестерол †компоне всех клеточных мембран эукариот. Он необходим для роста и существования клеток высших организмов. Однако избыток холестерола может оказаться губительным для организма из-за атеросклероза †отложен бляшек эфиров холестерола. Очевидно, что метаболизм холесгерола должен тонко регулироваться. Механизмы регуляции в печени-основном месте синтеза холесгерола-уже обсужлались: холестерол, поступающий с пищей, снижает активность и количество 3-гидроксн-3-метилглутарил- СоА — редуктазы — фермента, катализирующего решающий этап биосинтеза.
Исследования человеческих фибробластов в культуре, проведенные Майклом Брауном и Джозефом Голдстайном (М(с)зае! Вгочзп, )озер)т Оо!дмеш), пролили свет на регуляцию метаболизма холесгерола в других клетках. Как правило, клетки, находящиеся вне печени и кишечника, получают холестерол из сыворотки крови, а не синтезируют его с)е поко. Точнее, основной источник халеетерала —.шпапратеины низкой плотности.
Поглощение клеткой холестерола в составе ЛНП включает следующие этапы: !. ЛНП связывается со специфическим рецептором на плазматической мембране клеток вне печени. Рецепторы для ЛНП располагаются в особых участках, которые называются иокиймленные рецеппшрные ямки» (соагел) рйз) и содержат клатрин (разл. 29,32), 2. Комплекс рецептор- - ЛНП проникает в клетку путем эндоцитоза, т,е. клеточная мембрана вблизи комплекса втягивается и затем ее края сливаются, образуя зндоцитозный пузырек (рис.
20.1б). 3. Пузырьки, содержащие ЛНП, сливаются с лиэосомами, в которых имеется множество самых разнообразных гидролитических ферментов. Белковый компонент ЛНП гидролизуется до свободных аминокислот. Эфиры холестерола в составе ЛНП гидролизуются кислой липазой лизосом. 4, Высеободиешийся иеэтершзшцироеанкый холестерол люэкет быть использован е биосинтеэе мембран. Кроме того, он может реэтери4ицироеаться для запасания в клетке. Холестерол активирует ацил-СоА: холестерол — ацилтрансферазу, фермент, катализирующий эту реакцию. Резтерифнцированный холестерол связан преимущественно с олеатом или пальмитолеатом — моноеновыми кислотами (т.
е. жирными кислотами с одной ненасыщенной связью) в отличие от эфиров холестерола в составе ЛНП„которые обогащены полиеновой линолевой кислотой. Содержание холестерола в клетках, в которых активно идет процесс усвоения ЛНП, регулируется двумя путями. Вопервых, еысеобождаюи(ийся холестерол подавляет образование 3-гидрокси-3-метилглутирил-СоА. -редуктазы, ингибируя таким образом синтез холестерола де посо. Во-вторых, сам рецептор ЛНП регулируется по механизму обратной связи.
В фибробластах время полужизни рецептора ЛНП вЂ” около суток. Если е клетках имеется избыток холестерола, поные рецепторы ЛНП не синтезируются, и теи самым блокируется поступление новых порций холестерола из ЛНП плазмы крови. 20.18. Отсутствие рецепторов ЛНП приводит к гиперхолестеролемнн н преждевременному атеросклерозу Исследования семейной гиперхолестероле- мии указывают на важную роль рецепто- ров ЛНП. При этом нарушении общая концентрация холестерола и ЛНП в сыво- Рис. 20.16. Эндоцитоэ ЛИП, связанных с соответствующим рецептором на поверхности фибробластов человека в культуре (ЛНП сделаны видимыми путем присоединения ферритина).
А -электронная микрофотография; виден ЛНП-ферритин (темные точки), связанный с окаймленной рецепторной ямкой на клеточной поверхности; Б — этот участок в ходе эндоцитоза иивагинируется и образует энлоцитозный пузырек. (Апдегзоп й. О. Ф., Вгопп М, 3., Оо!аз!с!и 3. 1., Сей, 10„351 (1977), М1Т ргезз,3 ротке крови заметно увеличена. Это результат мутации в одном-единственном аутосомном покусе. Содержание холесгерола в сыворотке гомозиготных больных составляет обычно б,8 г/л, у гетерозиготных— 3 г/л, а в норме равно 1,75 г/л.
Из-за того что концентрация ЛНП, содержащих 20. Бноснигез анпилов н стероидных гормонов 2!9 Рецепторы ЛНП Холелзернлллнолев з Свлзыввнле ЛНЛ вЂ” Ь Вндоцнтоз ~ Гндролнз в лнзеллмзз — Ъ Регзллзорнее деллзене Преврац2ения липопротеинов низкой плотности в культивируемых фибробластах человека. ГМГ-СоА — редуктаза— 3-гидрокси-3-метнлглутарил- СоА — редуктаза; АХАТ-ацнл- СоА: холестерол-ацилтрансфсраза.
(Печатается с любезного разрешения д-ра М)с)зас) Вгозчп н д-ра уокер)2 боЫ- з1ешд Рис. 20.17. 2Б 2Б НО холестерол, в плизме крови увеличена, холестерол откладывается в различных тканях. Гранулы холестерола называют ксан- томами; они часто встречаются в коже н сухожилиях. Более опасно отложение холестерола в бляшках на стенках артерий, приводящее к атеросклерозу. Большинство гомозиготних больных гиперхолестеролемией погибает в детстве из-за поражения коронарных сосудов. У гетсрозигот наблюдаются различныс формы заболевания, и в целом оно протекает легче.
В боль2иинстве случаев семейной гиперхолестероле.иии молекулярное пару2шение состоит в отсутствии или нехватке активных реценторов ЛНП. У гомозигот таких рецепторов почти нет, а у гетерозигот их количество примерно вдвое меньше нормы. Вследствие этого проникновение ЛНП в клетки различных тканей вне печени нарушено, и содержание ЛНП в сыворотке крови увеличено. Кроме того, наследственная гиперхолестеролемия может возникать Часть П1. Биосинтез 220 предшественников макромолекул из-за нарушения переноса комплекса ЛНП вЂ рецепт внутрь клеток.
20,19. Номенклатура стероидов Прежде чем перейти к синтезу стероидных гормонов, необходимо сделать несколько замечаний о номенклатуре стероидов. Атомы углерола в стероидах нумеруются так, как указано на рис. 20.18 на примере холестерола. Кольца стероидной молекулы обозначаются латинскими буквами А, В, С н 13. Холестерол содержит две боковые метильные группы:метнльная группа С-19 присоединена к С-10, а метнльная группа С-!8 — к С-!3. Химические связи над С-10 и С-13 обозначают эти метильные группы. Могильные группы холестерола С-18 н С-19 по определению расположены над плоскостью четырех колец.
Заместители, расположенные над плоскостью, называют )3-ориентированными и соответствуюшую химическую связь изображают пепрерывной чертой. Заместители, расположенные ниже плоскости колец, находятся в а- ориентации, и соответствующая связь изображается прерывистой линией. Атом водорода при атоме С-5 может на- Рнс. 20.18 Нумерация атомов углерода в молекуле холестерола. но но ~. Гидроксипьная группа чгидроксильнаягруппа сверку(в( снизу (Ю Зреидрокси Зв.гидрокси ходиться в и- или ()-ориентации. Если этот атом водорода находится в ъ-ориентации, кольца А и В соединены в транс-конформации, тогда как при ()-ориентации кольца образуют цис-сочленение.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
