Биохимия 2 (1984) (1128710), страница 56
Текст из файла (страница 56)
будет обсуждаться ниже (разд. 2!.7). 20.4. Фосфоацилглицеролы могут также сиитезироваться из готовых остатков При синтезе фосфатидилхолииа может также использоваться готовый холин. Такие реакпии называются Резервным путе.и, или путем синтеза иэ готовых остатков )ва!тане раг)тттау) )рис. 20,2). Холин фосфорилируется с помопзью АТР с образованием фосфорилхолина, который затем реагирует с СТР .
и образует С))Р-хсвптн. НН,- Н вЂ” С вЂ” Н О вЂ” й Фосфатндил- втвнолвмин 207 МН,' Н вЂ” С вЂ” СОО СН О вЂ” и Фосфвтидилсврнн СН, Н,С ~ СН, М э-сн, знСН, Π—.й Фосфвтидилхолин 20. Биосинтез лнпидов и стероидных гормонов Вмсфмтмамльхмнмн Н Н Нго Π— С=С "1 Сор-холнн СМР П вЂ” С вЂ” Π— С вЂ” Н ) О НгС вЂ” ОН алхмннльныа мфмр глмцмрмлл Остаток фосфорилхолнна этой молекулы переносится на диацилглицерол, образуя фосфатидилхолин. Следует отметить, что при синтезе нз готовых остатков в качестве активированной молекулы выступает цитидиновое производное холинфосфата, а не фосфатидата. Фосфатидилэтаноламин может быть синтезирован из этаноламина в результате аналогичной последовательности реакции. Олазмалогены также образуются из го- Рмс.
20.1. Пространственная модель С(УР-диацилглицерола. Часть 1П. Биосинтез 2(Е предшественников макромолекул н н н,с †о †с=с, й — с — о — с — н о )) ! )) О НгС О Р О СНг СНг Н(снз)з О товых остатков. Они отличаются от фосфоацилглицеролов тем, что в положении С-1 глицерола присоединен эфирной связью остаток ненасыщенной по п,))-положению кислоты. Последняя реакция синтеза фосфатидальхолина (плазмалогена, соответствующе~о фосфатидилхолину) — перенос фосфорилхолина с С(лР-холина на алкенильный эфир глицерола. 20.5. Выделено несколько специфнческнх фосфолипаз Ферменты можно использовать как высокоспецифические биохимические реагенты. Например, мы уже видели, что трипсин— незаменимый инструмент в изучении структуры белка. Специфические фосфолипазы могут сыграть столь же важную роль в изучении биологических мембран и их фосфолипидных компонентов. Фосфолипазы подразделяют на отдельные группы в соответствии с их специфичностью.
На рис. 20.3 показано, какие связи гидролизуют фосфолипазы А,, А,, С и 1г. 20.6. Синтез церамида — основной структурной единицы сфинголипндов Перейдем теперь от фосфолипидов к сфинголнпидам. Их скелет образован не глицеролом, а сфингозином, алифатическим амином с длинной цепью. Пальмитоил-СоА и серии конденсируется с образованием дегидросфинганина, который затем превращается в сфингозин. Аминогруппа сфингозина во всех сфинголипидах ацилирована (рис. 20.4).
АцилСоА с длинной цепью рва~пруст со сфингозином, образуя церамид (М-ацнлсфиигозин). Концевая гидроксильная группа в сфинголипидах также замешена. В сфингомиелине заместителем является фосфорилхолин, происходящий нз СРР-холина. В цереброзиде к концевой гидрокснльной группе церамида присоединена глюкоза или галактоза. В качестве доноров остатков сахара для цереброзидов выступают (Л)Р-глюкоза и 1ЛЭР-галактоза. В ганглиа- о С вЂ” $ — Сод СНзОН и+ со, СНзОН ндоли ндог С)язОН лдо гдон СНзОН (СН ), + Н вЂ” С вЂ” ННз Н вЂ” С вЂ” ННз Н вЂ” С вЂ” ННз Н вЂ” С вЂ” ННз+ ! СН СОО О=С НΠ— С вЂ” Н но — ~ — н (СНз)м (СНз)з, ! .Н Сн СН, Днгмдроефмнгозмн Пальмнтонл Сармн йегндроефмнганнн Саа зиде к церамиду присоединен через остаток глюкозы олигосахарид (см. рис.
20.5). НΠ— СНз — СНз — й(СНз) з дтл ДОРΠΠ— Р— Π— СН вЂ” СН вЂ” й(СН ) Фоефеонлломмм СТР О О )! (! + Цитидии — Π— Р— Π— Р— О-СНз — СНз — й(СН ) ! СОР-холин Дилцилглицлрал СМР О Н,С вЂ” Π— С вЂ” и, П;-С вЂ” Π— С вЂ” Н 0 )! + О Н,С вЂ” О-Р— Π— СНз — СНз — й(СНз)з Фоефатмдимхолмн Рис. 20.2.
Синтез фосфатидилхолииа иэ готовых остатков. 20. Биосинтез лннндов и стероидных гормонов и-з ~ 20.7. Ганглнозиды — богатые углеводами сфниголнинды, содерятащме кислые сахара Ганглиозиды относятся к наиболее сложным сфинголипидам. К церамиду присоединяется олигосахириднап цепь, содер- Н С (СН ), ! СН Сфингознн жащая хотя бы один кислый остаток сахара.
Эти кислые сахара — )ь)-ацетилнейраминат и )т(-глнколилнейрамииат, называемые сиаловыми кислопзалти. Скелет этих молекул, состоящий из девяти атомов углерода, синтезируется из фосфоенолпирувата (С,-элемент) и )т)-ацетилманнозамин-6-фосфата (Сь-элемент). А ' 0 0 Н,С-Π— С-Й, )(т — С 0 — С вЂ” Н 0 ( (! НтС 0 Р 0 ((э го с о 00 Н,С вЂ” С— 0 н — с — он л = н — с — он сн,он И-вцвтмлмвйрвмммоввв клокота (лмрамоэмвл форма) 0 СНтОН Н вЂ” С вЂ” Н вЂ” С вЂ” Н Н НΠ— С вЂ” Н С вЂ” Н Н вЂ” С ! (СН,) м СН, цвршмд СНтОН Н,Н вЂ” С вЂ” Н НΠ— С вЂ” Н С вЂ” Н Н вЂ” С (СН,)„ СН, Сфммгоэмм СОР.
СМР Сфмнгоммвлмн АцмлСОА СоА ЦОР. овхвр цврво(хммд ПОР Актмвмроввнныв овхврв (И.вцмлофммгоэмм) Гв«глмоэмды Церамид — предшественник разнообразные ферменты расщепления сфннгомиелина и ганглиозн- и предназначены для упорядоченного раздов. рушения компонентов клетки. Нарушения в способности клетки к расщеплению ганглиозидов могут привести к серьезным клиническим последствиям. Рнс. 20.4. Рис. 20.3.
Специфичность фосфолипаз. СОО С=О Н вЂ” С вЂ” Н Н вЂ” С вЂ” ОН 0 (1 Нзс — С вЂ” Н вЂ” С вЂ” Н Н НΠ— С вЂ” Н Н вЂ” С вЂ” ОН Н вЂ” С вЂ” ОН Сн ОН И вцвтмлмвйрвмммовам кмолотв (форма с открытой цвлью) Ганглнознды синтезируются путем упорядоченного последовательного присоединения остатков сахара к церамцду. Активированные доноры этих остатков сахара — 1ЛЭР-глюкоза, ()ГтР-галактоза и 1Л:)Р- Х-ацетилгалактозамин. СМР-производное Х-ацетнлнейрамината — активированный донор этого кислого сахара. СМР-Х-ацетилнейраминат синтезируется нз СТР и Х- Чань 111. Бносэпнез 210 предшественннкоа иакромолекул ацетилнейрамината; активированный атом углерода расположен в 1-м положении, как и в 1ЛЭР-сахарах. Структура образующегося ганглиознда определяется специфичностью гликозилтрансфераз данной клетки.
В общей сложности было описано более 15 различных ганглиозидов, На рис. 20.5 показана структура одного из них, Ом,. 20.8. Болезнь Тен — Сакса: наследуемое нарушение расщеплениа гаиглиозилов Ганглиозиды содержатся в наибольшей концентрации в нервной системе, особенно в сером веществе, где онн составляют 6% всех липидов. Ганглиозиды постоянно синтезируются и расщепляются путем последовательного удаления концевых остатков сахара. Катализирующие эти реакции гликозид-гцдролазы высокоспецифичны.
Расщепление ганглиозидов происходит в хизосомах. Эти органеллы содержат самые Рнс. 20.5. + В-ацвтилгвпвктозвмин Гвнгвнввня цмз Гвнгввввня Пмз 211 Строение ганглиозида Оы,. Использованные сокрашения: Оа1-галактоза; Оа1ХАс-ацетилгалактозамин; О!с — глюкоза; ХАЯ вЂ” ацетилиейраминовая кислота. Над линиями, обозначаюшими связи между сахарами, указан тип этих связей, например )31,4. Симптомы болезни Тея — Сакса обычно проявляются у ребенка в возрасте до одного года. К характерным ранним симптомам относятся слабость, отставание в развитии, затруднения при кормлении. Через несколько месяцев обычно наступае~ слепота.
Летальный исход при болезни Тея— Сакса обычно наступает до 3 лет. Эта болезнь сопровождается разительными патологическими изменениями в нервной системе: ганглиозные клетки коры головного мозга и некоторых других участков мозга чрезмерно разбухают. Кроме того, на сетчатке видны отчетливые вишнево-красные пятна. Содержание ганглиозидов в мозгу ребенка, страдающего болезнью Тея — Сакса, сильно повышено. Особенно сильно, во много раз но сравнению с нормой, новышается концентрация ганглиозида бааз.
Аномально высокое содержание этого ганглиозида обусловлено недостаточностью фермента, отшепляюшего концевой остаток Х-ацетилгалактозамина. Фермент, отсутствие (или недостаточная активность) С .з . «~. "."..'О~«3 1 а~с Рис. 20.б.
Электронная микрофотография лизосомы. (Печатается с любезного разрешения д-ра Оеогяе Ра!аое.) которого обусловливают эту болезнь,— специфическая ))-Ж-ацетилгексозаминидаза. Болезнь Тея — Сакса наследуется как аутосомный рецессивный признак. Частота носителей составляет 1/30 среди американцев еврейского происхождения и 1!300 среди прочих американцев.
Следовательно, частота болезни среди американцев еврейского происхождения выше примерно в 100 раз. Болезнь Тея — Сакса можно диагносцировать еше во время эмбрионального развития. Для этого берут пробу амниотиче- 20. Биосинтез лниндов и стероидиых гормонов Сыз О ! ! гх Н вЂ” С вЂ” СНг — С вЂ” СНг — С ! ! НО ОН Мавввонат Н С з !! !! О О С вЂ” СНг — СНг — Π— Р— Π— Р— О НгС О О Иэенвнтвиняянрофвефвг СН СН, СН, СН Н,С вЂ С=С вЂ, — СН, †С=С вЂ, — СН, †С=С вЂ, — СН, †С=С вЂ, 2 СН НгС=С вЂ” С=СНз Н Скввавн Рис.
20.7. Пространственная модель холестерола. ской жидкости с помощью амниоцентеза и определяют в ней активность (3-Х-ацетилгексозаминидазы. 20.9. Холестерол синтезируется из ацегил-кофермента А Теперь обратимся к синтезу холестероластероида, регулирующего текучесть мембран эукариотической клетки (разд. 10.17]. Кроме того, холесгерол служит предшественником стероидных гормонов, таких, как прогестерон, тестостерон, эстрадиол и кортизол, Важный шаг в ранних исследованиях синтеза холестерола сделал Конрад Блох (Копгаб В!ос)з) в 40-х годах. Он приготовил ацетат, содержащий меченые атомы углерода, и скормил его крысам.
Холестерол, синтезированный в организме этих крыс, содержал изотопную метку, откуда следовало, что ацетат -предшественник холестерола. Действительно, все 27 атомов углерода холестерола нроисходлт из ацетил-СоА. Дальнейший прогресс в изучении синтеза холестерола бьп достигнут Часть Ш. Биосинтез 212 предшественников макромолекул использованием в качестве предшественника ацетата, меченного по мегильному или карбоксильному атому углерода. При расщеплении холестерола, синтезированного из ацетата, меченного по одному из атомов углерода, удалось установить происхождение каждого атома в молекуле (рис.
20.8). Это сыграло решающую роль в создании и экспериментальной проверке гипотез о пути синтеза холестерола. 20.10. Мевалонат и сквалеп — промежуточные продукты синтеза холестерола Следующим важным достижением было открытие сквалена,— С,е-углеводорода, промежуточного продукта синтеза холестерола. Сквален состоит нз шести иэопреновых единиц.
Открытие сквалена породило сле- дующую проблему: каким образом синтезируются из ацетата изопреновые единицы. Ацетат — [Изопрен) -+ Сквален С, С, Сзо Холестерол. Сзэ Ответ был неожиданно получен из работ, посвященных исследованию бактериальных мутантов н не имевших никакого отношения к изучению синтеза холестерола. Оказалось, что мевалонат может заменять ацетат, компенсируя его недостаток у мутантов, нуждающихся в ацетате.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
