Биохимия 2 (1984) (1128710), страница 59
Текст из файла (страница 59)
Если атом водорода при С-5 не обозначен, кольца образуют транс-сочленение. Во всех стероидных гормонах, имеющих атом водорода при С-5, он находится в а-ориентации. В молекулах желчных кислот, наоборот, атом водорода при С-5 находится в р-ориентации. Таким образом, цис-сочленение характерно для солей желчных кислот, тогда как транс-сочленение — для всех стероидных гормонов, у которых при С-5 имеется водород. Транс-сочленение колец дает почти плоскую структуру, тогда как цис-сочленение — изогнутую форму, Н Ер чктород (иис сочленение) 20.20. Стероидные гормоны образуются из холестерола Холестерол — предшественник пяти основных классов сгероидных гормонов: про- Холестврол ~Г т~ Прегнвнопон (С,) Прогествгвны (Сц) | Глюкокортикоиды (Сг,) Минералокортикоиды (Ст~) Андрогены Эстрогены (С, ) сте- 20.
Биосинтез липидов и стероидных гормонов 221 Рис. 20.19. Реакции биосинтеза роидных гормонов. Н Во.водород (транс-сочленение) гестагенов глюкокортикоидов, минералокортикоидов, андрогенов и эстрогенов (рис. 20.19). Прогестерон, адин иэ прогестагенов, подготавливает высгилающий слой К Н + Ог + ХАГЭРН + Нь — К ОН + НЬО + )ЧАВР' матки к имплантации яйца. Кроме того, прогестерон имеет существенное значение для поддержания состояния беременности.
Андрогены (например, тестостерон) отвечают за развитие у самцов вторичных половых признаков, а эстрогены (например, эстрон) необходимы для развития вторичных половых признаков у самок. Кроме того, эстрогены участвуют в овариальном цикле. Глюкокортикоиды (например, кортизол) стимулируют глюконеогенез и образование гликогена и способствуют расщеплению жиров и белков.
Минералокортикоиды (такие, как альдостерон) увеличивают обратное всасывание ионов )ь)а', С! и НБО, в почках, повышая таким образом объем крови и кровяное давление. Эти классы гормонов синтезируются в основном в следующих местах: прогестагены — в желтом теле; эсгрогены — в яичниках; андрогены — в семенниках; глюкокортикоиды и минералокортиконды — в коре надпочечников. 20.21. Стероиды гндроксилнруются под действием моиоокснгеназ, использующих ~)АРРН и кислород Реакции пщроксилирования играют очень важную роль в синтезе холестерола из сквалена и в превращении холестерола в стероидные гормоны и желчные кислоты. Все эти реакции гидроксилирования идут при участии !ЦА(1РН и Ог. Как показали опыты с использованием Ог и Н,О, меченных 'ьО, атом кислорода включенной гидроксильной группы происходит из Ог, а не из НгО.
Один из атомов кислорода молекулы О, включается в субстрат, а второй восстанавливается до воды. Ферменты, катализирующие подобные реакции, называются монооксигеназами (или оксигеназами со смешанной функцией). Напомним, что еще одна монооксигеназа участвует также в гидроксилировании фенилаланина (разд. 18.16). Для реакции гидроксилирования необходимо активировать кислород. При синтезе стероидных гормонов и солей желчных кислот активация осуществляется с помощью особого цитохрома, названного Р„„поскольку комплекс этого цитохрома с СО имеет максимум поглощения при 450 нм, Цитохром Рь,ь — конечный компонент цепи Часть Ш. Биосвнзез предшестаенников макромолекул переноса электронов, обнаруженной в митохондриях надпочечников и в микросомах печени.
Роль этой цепи состоит прежде всего в гидроксилировании, а не в окислительном фосфорилировании. Электроны ХАОРН, обладающие высоким энергетическим потенциалом, переносятся на флавопротеин этой цепи; затем они передаются на адренодоксин, белок, содержащий негемовое железо.
Адренодокснн переносит электроны на окисленную форму цитохрома Рььь. Затем восстановленная форма Р„, активиРует Ог. Система, включающая цитохром Р„„ играет важную роль в обезвреживании чужеродньт (ксенобиотических) соединений. Например, пщрокснлирование барбитурата фенобарбитала увеличивает его растворимость и облегчает его выведение. Точно так же и полициклические ароматические углеводороды гидроксилируются системой Рььь. Введение гидроксильных групп позволяет присоединить к этим молекулам весьма полярные группы (например, глюкуронат или сульфат), которые заметно увеличивают растворимость модифицированных ароматических молекул.
Однако действие системы Р „не всегда полезно для организма. Последние исследования показали, что наиболее мощные канцерогены превращаются )п ппо в химичяски активную форму. Этот процесс метаболической активации осуществляется обычно системой Рь, . 2022. Прегненолон образуется нз холестерола путем отщенления боковой цепи В состав стероидных гормонов входит не более 21 атома углерода, тогда как холестерол содержит 27 атомов.
Первая стадия синтеза стероидных гормонов — удаление шестнуглеродного фрагмента боковой цепи холестерола; при этом образуется прегненолон. Боковая цепь холестерола гидроксили- руется по атомам С-20 и С-22, затем связь между этими атомами расщепляется. Последняя реакция катализируется десмолазой. Все три реакции идут с участием )ь)АОРН и Ог. Адренокортикотропный гормон (АКТГ или кортикотропин)-полипептид, синтезируюшийся в передней доле гипофиза. АКТГ стимулирует превращение холестерола в прегненолон-предшественник всех стероидных гормонов.
ОН Холеотерол (покэллмы только кольцо П и Еокоеал цепь! 20а,22.дмгмдрокомколеоте ром Прегмемолом СН,ОН С=О ОН СН т „хортмнмг ) С=О СН3 С= СН ОН С=О НО Прегмемолом СН ОН О Н ' С=О О кортмкоотером дльдоетерок Рнс. 20.20, Синтез прогестерона и корти- 20. биосинтез липидов костерондов. и стероидиых гормонов 223 20.23. Синтез прогесгерона и нортниондов Прогеснгерон синтезируется из прегненолона в две стадии.
3-гидрокснгруппа прегненолона окисляется в З-оксогруппу, а Л'-двойная связь изомеризуется в Лк-двойную связь. Корлгизол, основной глюкокортикоид, синтезируется из прогестерона путем гидроксилировання атомов С-17, С-21 и С-11; С-17 должен быть гидроксилирован раньше С-21, а реакция гндроксилирования С-11 может происходить на любом этапе. Ферменты„катализирующие эти реакции, весьма специфичны, как показывают некоторые наследственные нарушения метаболизма стероидов. Начальная стадия снн- теза альдосгперона, основного минерапокортиконда,-гндроксилирование прогестерона по С-21. Образующийся дезоксикортикостерон гидрокснлируется по С-11. Затем боковая метильная группа С-18 окнсляется ло альдегндной и образуется апьдостерон.
20.24. Синтез андрогенов и зстрогенов Синтез андрогенов (рис. 20.21) начинается с гидроксилиролания прогсстерона по С-17. Затем боковая цепь, включающая С-20 н С-21, отщепляется, и образуется андроген андроспгендион. Еще один андроген, пгеспгостерон, образуется путем восстановления 17-оксогруппы андростенднона. Андрогены Прегветерон сн, ! с=о он он 1 тавиаревеипригвезерви он но но Рис. 2021. Синтез анлрогенов и зстрогенов. содержат 19 атомов углерода.
Эстрогены синтезируются из андрогенов путем удаления боковой метильной группы С-!9 и формирования ароматического кольца А. Эти реакции идут с участием 1ЧАПРН и О,. Эстроген эстрон происходит из андростенлиона, тогда как другой эстроген, эстрадиол, образуется из тестостерона. 20.25.
Недостаточная активность 21-гидроксилазы приводит к вирилизму и увеличению надпочечников Наиболее распространенное наследственное нарушение синтеза стероидных гормонов— недостаточность 21-гидроксилазы, фермента, необходимого для синтеза глюкокортикоидов и минералокортикоидов. Пониженное образование глюкокортикоцдов приводит к повышенной секрепии АКТГ в передней доле гипофиза. Такая реакция— проявление обычного механизма обратной связи, регулирующего активность коры надпочечников. Надпочеч ники увеличивиются из-за высокой концентрации АК7Т в крови, и в результате увеличивается синтез прегненолона. Вследствие этого увеличиваются Часть 1П.
Биосинтез 224 предшественников макромолекул концентрации прогестерона и 17 и-гидроксипрогестерона, что в свою очередь заметно повыьиает количество андрогенпв, так как они образуются из 17 а-гидроксипрогестерона. Наиболее явное клиническое проявление недостаточности 21-гидроксилазы- вирилизлп вызванный повышением концентрации андрогенов. У больных девочек вирилизм обычно заметен уже при рождении, Анлрогены, выделяющиеся в процессе развития плода женского пола, вьгэывают маскулинизацию наружных половых органов.
У мальчиков половые органы при рождении выглядят нормальными. Спустя несколько месяцев признаки преждевременного полового развития становятся очевидными: наблюдается ускоренный рост и чрезмерно раннее созревание костей. В результате взрослые люди с этим нарушением чаще всего имеют низкий рост. Примерно поло. вина больных, у которых наблюдается недос1 аток 21-гндроксилазьп постоянно теряют Жа' с мочой.
У ннх очень низкая концентрация основного минералокортикоида альдостерона. Потеря соли вызывает обезвоживание и падение давления, что может привести к шоку и внезапной смерти. Недостаточность 21-гидраксилазы поддается лечению. Введение какого-либо глюкокортикоида восполняет недостаток необходимого гормона и одновременно подав- Ригзтт— от греческого слова гЬасЬтз — хребет.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
